Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Enfermedades psiquiátricas en los genes

Dos estudios publicados esta semana analizan con gran detalle la contribución de los genes en algunas enfermedades psiquiátricas importantes. Aunque han pasado relativamente desapercibidos, los resultados son muy relevantes por varios motivos que intentaré resumir a continuación.

Una de las grandes “batallas” que se está librando en la genética humana (a nivel teórico, claro) se centra en el origen genético de enfermedades comunes como cáncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, etc. La postura más aceptada es que las variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer estas enfermedades son variantes “raras” (con una frecuencia muy baja en la población general, inferior al 5%). Cada una de estas variantes sería “de alto riesgo” porque las personas que las llevan tienen una probabilidad alta de padecer la enfermedad en cuestión. Pero cada vez hay más expertos convencidos de que lo importante son las variantes “comunes” (bastante frecuentes en la poblaciones humanas), cada una de las cuales proporciona un riesgo bajo. En este caso, lo importante sería la combinación de variantes que uno lleva y el riesgo final acumulado que resulta de la suma de todos esos pequeños riesgos.

Como digo, los estudios más recientes indican que la segunda situación sería más habitual de lo que se pensaba, y los dos artículos publicados ahora lo confirman para dos enfermedades psiquiátricas importantes. En el caso del autismo, los científicos concluyen que los genes explican más del 50% del riesgo de desarrollar algún desorden del espectro autista, y que la mayor parte de este riesgo es debido a la suma de muchas variantes genéticas comunes. La otra investigación se centra en la esquizofrenia, y después de estudiar más de 150.000 personas de todo el mundo (incluyendo unos 37.000 enfermos) logró identificar 108 variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer esta enfermedad. De nuevo, la gran mayoría de ellas son variantes comunes, no variantes raras.

Las implicaciones de todo esto son, a varios niveles, de bastante calado. En primer lugar, parece que el camino a seguir es analizar enormes cohortes de cientos de miles de personas en las que será necesario leer todo el genoma. Las dificultades logísticas son evidentes, pero habrá que hacerlo si queremos sacar a la luz toda la información genética con relevancia médica. De hecho, parece bastante claro que en pocos años se habrán leído millones de genomas en todo el planeta. Lo cual me lleva a lo realmente interesante: todos llevamos alguna (o incluso bastantes) variantes genéticas “malas”, asociadas con una u otra enfermedad. Al fin, la genética nos iguala a todos al mostrar que no hay personas “perfectas”. Quizá deberíamos abandonar esta obsesión moderna por la perfección y por tener niños “perfectos”, alegrarnos de nuestra imperfección compartida y ponernos a trabajar en cómo superarla. Entre todos y, por supuesto, para todos.

Descubren mutaciones genéticas en enfermos con esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica severa que suele aparecer durante la adolescencia o pocos años después, y que tiene un fuerte componente genético. En los últimos años se han encontrado algunas regiones del genoma que pueden duplicarse y aumentar el riesgo de padecerla, pero hasta ahora no se han encontrado mutaciones puntuales en genes concretos que predispongan a sufrir la enfermedad.

Una investigación publicada recientemente en la revista Nature Genetics supone el primer paso en la caracterización de las variantes genéticas responsables de esquizofrenia. Los investigadores leyeron los genomas de 231 familias, compuestas por un sujeto enfermo y sus dos progenitores sanos (es decir, se centraron en casos esporádicos de la enfermedad). Así, encontraron en los enfermos docenas de mutaciones que no estaban presentes en ninguno de sus progenitores, ni en otras familias en las que no había ningún enfermo. Como todos los individuos analizados procedían de dos lugares diferentes (Sudáfrica y Estados Unidos), los científicos se fijaron en las mutaciones que aparecían en más de una familia y pudieron identificar cuatro genes que estaban mutados en varias familias de ambas poblaciones, lo cual indica que probablemente están directamente implicados en el desarrollo de esquizofrenia.

Lo más interesante del estudio es que toda esta información ayudará a identificar cuáles son los circuitos cerebrales afectados por todas estas mutaciones. De hecho, los autores calculan que puede haber más de 800 genes implicados en la predisposición a sufrir esquizofrenia, pero muchos de ellos alteran las mismas funciones cerebrales. Además, los investigadores han comprobado que muchos de estos genes funcionan durante el desarrollo fetal, lo cual ayuda a explicar por qué aglunos problemas del embarazo (malnutrición o infecciones) se asocian con la aparición, años más tarde, de la enfermedad.

Nuevos datos genéticos sobre la esquizofrenia

Próximamente, la revista Nature publicará dos estudios, realizados por investigadores chinos, que añaden nuevas pistas sobre las variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer esquizofrenia. Esta enfermedad psiquiátrica está muy influida por factores genéticos, pero no se sabe todavía cuáles son los genes implicados. De ahí que estudios como éstos puedan arrojar mucha luz sobre los mecanismos que causan la enfermedad.

En uno de los trabajos se compararon los genomas de 750 enfermos y 1.600 personas sanas, identificando una nueva región asociada al riesgo de padecer esquizofrenia. En el otro estudio, los científicos analizaron más de tres mil pacientes y casi 6.500 personas sin esquizofrenia, lo cual les permitió encontrar otras dos regiones del genoma claramente relacionadas con un riesgo aumentado de padecer la enfermedad. Además, ambos estudios han confirmado la importancia de otra región que había sido hallada anteriormente.

Se trata de los primeros estudios de este tipo que se realizan en personas de Asia. En este sentido, será interesante ver si los factores genéticos implicados en esta enfermedad son los mismos que en personas de origen europeo, en las que se han realizado la mayor parte de las investigaciones hasta el momento. Si es así, los científicos podrían combinar los datos y eso permitiría refinar mucho los resultados, hasta dar con los genes concretos que causan ese alto riesgo de sufrir esquizofrenia. Y esto podría llevar a nuevos tratamientos que permitiesen aliviar las consecuencias de esta enfermedad.

¿Qué falla en la esquizofrenia?

La investigación en torno a la esquizofrenia está de enhorabuena. Si hace unas semanas comentábamos el hallazgo de la primera variante genética claramente asociada con un riesgo alto de desarrollar la enfermedad, ahora la revista Nature publica una investigación en la que se utilizan células madre para cultivar neuronas “esquizofrénicas” en el laboratorio, y así profundizar en el conocimiento de esta dolencia.

Los neurocientíficos llevan años estudiando a fondo el cerebro de enfermos con esquizofrenia, y han acumulado una buena cantidad de datos sobre las regiones cerebrales más afectadas. En cambio, hasta ahora ha sido muy difícil saber qué falla exactamente en las neuronas de estos pacientes. En este nuevo trabajo, los investigadores han utilizado biopsias de la piel de varios enfermos y han conseguido reprogramarlas a células madre en el laboratorio, para después transformarlas en neuronas. Por primera vez, pudieron estudiar directamente todos los cambios moleculares y celulares, ver qué sucedía al tratar estas neuronas con diversos fármacos, etc. Así, por ejemplo, han visto cuáles son los genes que se activan de manera aberrante, y han comprobado que estas células se conectan peor con sus vecinas que las neuronas normales. La esperanza es que este avance sea un primer paso para llegar a conocer con detalle cuáles son los problemas que tienen estas células, y encontrar así nuevos fármacos más eficaces para combatir la enfermedad.

Esquizofrenia en los genes (esta vez sí…)

Hace un par de años, A Ciencia Cierta comentaba una investigación en la que se buscaban variantes genéticas que pudiesen estar asociadas con un riesgo elevado de sufrir esquizofrenia, una enfermedad psiquiátrica que afecta aproximadamente a cinco de cada mil personas. El estudio se centraba en el análisis de unas variantes genéticas denominadas CNV, que básicamente consisten en que pequeños fragmentos del genoma están duplicados dos o más veces en distintos individuos. Así, tú puedes llevar dos copias de un fragmento concreto, tu vecino puede llevar cuatro y el peluquero una, por ejemplo. En principio, son variantes normales, pero podrían estar asociadas con la predisposición a padecer algunas enfermedades, y por eso están centrando buena parte de las investigaciones genéticas que se llevan a cabo actualmente en todo el mundo.

Los resultados de estas investigaciones, hasta ahora, no han sido realmente espectaculares. De ahí la gran importancia de un nuevo trabajo publicado recientemente en la revista Nature, en el que por primera vez se encuentra una variante genética asociada a un riesgo muy alto de sufrir esquizofrenia. La variante concreta es la duplicación de una pequeña región del cromosoma 7, de modo que las personas que llevan esa duplicación tienen un riesgo unas 15 veces superior de desarrollar la enfermedad que las personas sin esa variante.

Al margen de la posibilidad de detectar aquellas personas que tienen un riesgo elevado de sufrir esquizofrenia, lo cual acarrea implicaciones personales y éticas importantes, lo más interesante del estudio es que ha identificado un nuevo gen claramente implicado en el desarrollo de esta enfermedad, lo cual podría llevar a diseñar nuevos fármacos y abordar nuevas estrategias para su tratamiento.