No desperdicies tu grasa

grasaSi hay algo que nos sobra a la mayor parte de los que poblamos el mundo “desarrollado”, es grasa. Pero no hay que pensar que esos gramos de grasa “extra” son totalmente inútiles, porque en el fondo están formados por células que acumulan la grasa en su interior. De hecho, la revista científica Cell Metabolism acaba de publicar una investigación bastante sorprendente, llevada a cabo por científicos de la Universidad de Stanford, en la que demuestran que entre esas células de la grasa hay un pequeño número de células madre que pueden ser “engañadas” hasta que se convierten en células hepáticas.

Es difícil subrayar suficientemente la importancia del hígado, ese órgano que limpia nuestra sangre de sustancias tóxicas y fabrica moléculas esenciales para distintos procesos de nuestra fisiología. Sin hígado no se puede vivir, y esto hace que en algunos casos sea necesario un trasplante. En este sentido, la revolución de las células madre hace pensar que algún día será mucho más fácil regenerar nuestro hígado enfermo; este nuevo trabajo demuestra que nuestros tejidos grasos pueden ser la fuente de células madre que haga posible esa regeneración.

Los investigadores aislaron células madre humanas procedentes de la grasa obtenida por liposucción, y utilizaron una nueva técnica para convertirlas directamente en unas pequeñas esferas de células hepáticas (llamadas iHeps). En ratones que habían sufrido un daño hepático irreversible, la inyección de varios millones de estas iHeps hizo que en pocas semanas el hígado de los animales hubiese recuperado entre un 10% y un 20% de sus células. Lógicamente, un hígado humano es mucho más grande y será necesario aumentar la eficiencia de esta metodología para conseguir un efecto similar. No parece muy difícil, porque además todos los procesos empleados pueden realizarse en humanos sin problemas. Y, por supuesto, tenemos mucha más grasa que los ratones, lo que significa muchas más células madre. Al final, esa grasa “sobrante” podría ser nuestra salvación…

“Engañando” al corazón infartado

curación del infartoDesde la revolución de las células madre pluripotenciales inducidas mediante reprogramación de células adultas, que ya hemos comentado tantas veces (y, sobre todo, tras la concesión del premio Nobel a Yamanaka), la aplicación de esta tecnología a diversos problemas médicos está dando enormes frutos. Sin embargo, como también hemos informado aquí, se puede dar un paso más e intentar cambiar directamente células de un tipo en otras diferentes, sin necesidad del paso intermedio de las células pluripotenciales. En un reciente artículo publicado en la revista Nature Biotechnology, investigadores del Instituto Karolinska y de la Universidad de Harvard demuestran la posibilidad de una tercera vía: “engañar” a las células madre residentes en un tejido para que reparen una lesión en vez de formar tejido fibroso.

El estudio trata sobre el infarto de miocardio, y fue realizado en ratones de laboratorio. Investigaciones previas habían demostrado que la inyección directa en el corazón de un compuesto llamado VEGFA es capaz de estimular las células madre cardíacas para formar nuevo tejido. Pero esos estudios habían chocado con la dificultad de administrar este factor de crecimiento de modo que pudiera llevar a cabo su acción adecuadamente, por lo que los científicos probaron en esta ocasión una nueva alternativa: inyectar el ARN mensajero que codifica ese factor, en vez de inyectar el factor mismo. Para ello, tuvieron que modificar el ARN de forma que no fuese degradado por las células, ya que lo normal es que lo confundan con ARN de virus e intenten deshacerse de él.

La estrategia funcionó magníficamente. Una sola inyección de este ARN, que da lugar a un “pico” breve pero intenso de VEGFA, cambió el comportamiento de las células madre residentes en el corazón: en vez de formar tejido fibroso (la “cicatriz” que queda después de un infarto) dieron lugar a tejido cardiaco normal y repararon la lesión. Si el tratamiento se hace dentro de las 48 horas posteriores al infarto, el 60% de los ratones sobreviven después de un año, comparado con el 15% de los ratones que no han sido tratados. Esta diferencia se debe a que los corazones de los animales que han recibido el ARN funcionan mejor y han generado nuevo músculo cardiaco en el lugar de la lesión.

La estrategia promete, aunque queda un camino relativamente largo para que pueda ser ensayada en humanos. Primero habrá que demostrar que funciona en otros animales, y después habrá que refinar las tecnologías para liberar el ARN terapéutico en el lugar concreto donde puede ser más eficaz. Si se salvan estos escollos, el impacto de este descubrimiento podría ser enorme.

Células madre y corazones artificiales, la historia sigue

células madre e infartoPara terminar agosto y dar por finalizadas las vacaciones, os traigo un pequeño resumen de varios artículos publicados estas semanas sobre células madre, especialmente teniendo a la vista la regeneración de lesiones cardiacas. Por ejemplo, el año pasado investigadores de California habían logrado reprogramar células de la piel de ratones para convertirlas en células del corazón. Un año después, publican un artículo en la revista Stem Cell Reports en el que demuestran que lo mismo puede hacerse con células humanas. En el caso de los ratones, bastaba la combinación de tres genes para hacer que los fibroblastos se convirtiesen directamente en precursores de las células del músculo cardiaco. En el caso de los humanos, como suele suceder, la cosa no fue tan sencilla y tuvieron que buscar cientos de combinaciones hasta dar con otros cuatro genes que -junto con los tres ya descritos- transforman prácticamente el 100% de los fibroblastos humanos tratados con la mezcla. De ellos, un porcentaje significativo son capaces de transmitir impulsos eléctricos.

Mientras tanto, o en caso de que esta tecnología falle, habrá que seguir recurriendo a los trasplantes. Pero esto también podría experimentar un cambio radical, gracias a los hallazgos de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh publicados en la revista Nature Communications. Por increíble que parezca, estos investigadores han “des-celularizado” un corazón de ratón (o sea, le han quitado todas las células dejando sólo el armazón fibroso que sostiene la estructura) y lo han “repoblado” con células madre cardiacas procedentes de la piel de humanos. De algún modo, la matriz fibrosa guió la especialización de esas células madre, de modo que un mes después los corazones estaban latiendo otra vez a un ritmo de 40 a 50 latidos por minuto. Todavía hay que refinar bastante la técnica para que se pueda utilizar como fuente de corazones artificiales, pero mientras tanto podría servir para fabricar “parches” que ayuden a pacientes que han sufrido un infarto grave.

Para todo esto, lógicamente, es importante mejorar las técnicas que permiten obtener células madre a partir de células normales de una persona adulta. Los métodos existentes, basados en la tecnología desarrollada por el reciente premio Nobel Yamanaka, son todavía insuficientes para la aplicación clínica, pero esto también podría cambiar a juzgar por lo que acaban de publicar investigadores chinos en la revista Science. Estos científicos han logrado sustituir los genes del “cocktail Yamanaka” por fármacos. De esto modo, con un cocktail puramente químico, reprogramaron células de la piel y las convirtieron en células madre mucho más parecidas a las del embrión que las obtenidas por los métodos precedentes. Y además, con muy buena eficacia: más o menos una de cada 500 células se reprogramó correctamente. No hace falta decir que esto puede significar un empuje definitivo para el desarrollo de la medicina regenerativa en los próximos años.

Conos y bastones para combatir la ceguera

tratamiento de ceguera

Hay docenas de mutaciones que causan distintos tipos de ceguera, como por ejemplo la tristemente famosa retinosis pigmentaria. Muchas de estas enfermedades están provocadas por la muerte de unas células de la retina (los conos y bastones) que reciben la luz y la transforman en impulsos eléctricos que viajan hasta el cerebro. Actualmente se está investigando el uso de células madre para reponer las células muertas, pero no es una tarea sencilla sustituir esos receptores luminosos tan sofisticados. Por eso, investigadores estadounidenses han tomado una vía alternativa.

Como publican en la revista PNAS, los científicos se han centrado en los genes que hacen que los conos sean conos, o los bastones sean bastones. La idea no está mal, porque en muchas de estas formas de ceguera sólo muere uno de estos dos tipos de célula. Por ejemplo, en la retinosis pigmentaria comienzan desapareciendo los bastones (que permiten la visión nocturna), mientras que en la degeneración macular se afectan los conos (necesarios para la visión diurna). De modo que, manipulando los genes adecuados, podríamos convertir conos en bastones, o viceversa, y evitar la aparición de la ceguera.

Para demostrar que la idea es posible, los investigadores utilizaron unos ratones especiales en los que pudieron “apagar” un gen imprescindible para la formación de los bastones. Al hacer esto, los bastones se convirtieron en conos. Y lo que es más, esta operación mejoró el funcionamiento eléctrico de las retinas de animales que habían desarrollado un tipo de retinosis pigmentaria similar a la humana. Queda mucho para que esto pueda ensayarse en pacientes, pero está claro que ideas no faltan. Y algunas, además, parece que funcionan.

Corazonada irresistible

Si tuvieras que decir una enfermedad que acaba con la vida de 17 millones de personas en todo el mundo cada año, seguro que acertarías en uno de tus tres primeros intentos. Sí, las enfermedades cardiovasculares. El resultado final de muchas de ellas es el infarto del músculo cardiaco que, unido a la poca capacidad de regeneración que tiene este órgano, suele tener consecuencias fatales. Como esta última semana se han publicado varios avances que podrían cambiar radicalmente este panorama, me ocuparé aquí de ellos.

Al margen de una noticia curiosa que tuiteé en su día, relativa a la reprogramación de células epiteliales que flotan en la orina para obtener neuronas, los artículos publicados en Nature y Nature Biotechnology hacen referencia a las células madre que podrían regenerar los corazones partíos.

Por un lado, un equipo de científicos de Harvard investigó por qué el corazón no es capaz de regenerarse bien tras sufrir un infarto. Trabajando con ratones, descubrieron que hay un pequeño porcentaje de células madre, sólo el 1%, que puede realizar esta función. Para llegar a esta conclusión tuvieron que “seguir la pista” a las células cardiacas durante semanas, viendo qué sucede al provocar un infarto en los animales.

Ésa es la buena noticia: en el corazón hay unas poquitas células que podrían regenerarlo. La mala es que eso no es suficiente, y no sabemos muy bien cómo potenciarlo. Aquí es donde entra el trabajo de científicos italianos, que analizaron miles de pequeñas moléculas llamadas microRNAs y lograron dar con dos que aumentan notablemente la capacidad regenerativa del corazón en ratones y ratas. De hecho, al inyectar estas dos moléculas en ratones que han sufrido un infarto, el área de músculo dañado se redujo a la mitad en pocos meses, y la función cardiaca volvió a valores normales.

Y no es lo único. El otro artículo al que hacía referencia al principio, publicado en Nature Biotechnology por investigadores de California, demuestra algo que suena increíble: la inyección de un solo gen en células normales del músculo cardiaco de ratones hace que se conviertan en las células especializadas que actúan como marcapasos. El hallazgo es preliminar, pero tengo la corazonada de que podría conducir a una auténtica revolución en el tratamiento de las arritmias. Habrá que estar atentos…

Premio Nobel de Medicina 2012: cómo retrasar el reloj celular

A principios de 2007, la entonces recién nacida A Ciencia Cierta publicaba este post, seguido poco después de éste y de éste otro. No suele suceder que uno tenga la oportunidad de seguir la historia de un premio Nobel desde su nacimiento hasta su concesión, por lo que me considero realmente privilegiado de haber podido contarla en tiempo real. A continuación os la resumo.

En 1962, John Gurdon, con tan solo 29 años, hizo un experimento científico extraordinario: extrajo el núcleo de una célula del intestino de rana y lo introdujo en un óvulo al que previamente había vaciado de su material genético. Esto dio lugar a un renacuajo que era un clon de la rana a la que pertenecían las células intestinales, demostrando por primera vez que el genoma de células maduras puede reprogramarse y dirigir el desarrollo embrionario hasta producir individuos adultos perfectamente normales.

Durante décadas se intentó hacer algo similar en otros animales. Todos recordarán, por ejemplo, la famosa oveja Dolly, primer mamífero clonado en 1996 usando un procedimiento similar. Pero no se sabía a ciencia cierta de qué modo tiene lugar esa reprogramación, o por qué es tan difícil de conseguir. A finales de 2006, el investigador japonés Shinya Yamanaka asombró al mundo respondiendo estas incógnitas, aunque en realidad fue mucho más allá: reprogramó en el laboratorio células totalmente especializadas, como son las células de la piel de la cola de un ratón. Y lo consiguió de un modo admirablemente sencillo, activando únicamente cuatro genes. Con esa maniobra, las células especializadas se reprogramaban hasta convertirse en células prácticamente idénticas a las encontramos en las fases más iniciales de un embrión.

La reprogramación celular es una de esas cosas que, en teoría, no deberían suceder. Los libros de texto explican que las células embrionarias, a medida que aumentan en número para hacer posible el rápido crecimiento del embrión, se van “diferenciando” (especializando) hasta alcanzar su madurez como células del hígado, del cerebro, del corazón, etcétera. Siempre se había pensado que este proceso es irreversible, que no hay vuelta atrás, pero los experimentos de Gurdon vinieron a demostrar que se puede retrasar el reloj celular. Yamanaka, 45 años después, ayudó a explicarlo y abrió además la posibilidad de aplicar este conocimiento a la curación de enfermedades humanas. La concesión del premio Nobel de Medicina de 2012 a estos dos investigadores es un magnífico colofón a esta apasionante historia de descubrimientos científicos; el hecho de solo hayan transcurrido seis años desde los hallazgos del investigador japonés indica la importancia de estos avances.

En conjunto, los descubrimientos de Gurdon y Yamanaka ponen de manifiesto el fascinante mundo de la biología del desarrollo embrionario, que con los progresos de la genética y de la biología celular y molecular permite plantearse retos que hace años eran impensables. La aplicación de estos avances a la medicina podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades que hoy son incurables. No sabemos cuándo, pero llegará el día en que pacientes con diabetes, con enfermedad de Parkinson o con muchos otros procesos degenerativos serán curados mediante procedimientos que, en buena medida, se deben a los descubrimientos de Gurdon y Yamanaka. Por eso hoy celebramos que el comité Nobel les haya reconocido su trabajo.

De células madre y ovarios artificiales

Un par de artículos publicados recientemente en revistas científicas amplían considerablemente las posibilidades de las células madre pluripotenciales obtenidas a partir de simples células de la piel. Por un lado, científicos de California han encontrado una serie de compuestos que mejoran mucho la eficacia de los métodos usados para conseguir que las células de la piel se transformen en células madre pluripotentes. Zhonghan Li, un estudiante de doctorado, analizó los efectos de 240 compuestos químicos y encontró algunos que aumentan considerablemente la cantidad de células madre obtenidas. En algún caso, las células crecían tanto que prácticamente se salían de la placa en la que estaban siendo cultivadas…

Este hallazgo podrá mejorar la aplicación de este tipo de células madre a muchos de los problemas biomédicos que se están investigando en la actualidad. Por ejemplo, otra investigación recién publicada en la revista Science demuestra que estas células, en ratones, pueden transformarse en óvulos, y que esos óvulos pueden dar lugar a ratones fértiles que, pasado el tiempo, son capaces de reproducirse y tener descendencia aparentemente normal. El trabajo supuso una auténtica hazaña, ya que los científicos, de la Universidad de Kioto, convirtieron las células de la piel en células germinales inmaduras. Para conseguir óvulos maduros que puediesen ser fecundados, tuvieron que colocar estas células inmaduras dentro de unos ovarios artificiales que trasplantaron a ratones. Al final del proceso, obtuvieron óvulos perfectamente funcionales.

Esta tecnología todavía no es aplicable a humanos porque hay problemas biológicos en la maduración de los óvulos que no son tan bien conocidos como en ratones. Por otro lado, habría que estar completamente seguros de que la descendencia es normal y no lleva defectos genéticos que pudieran manifestarse años después. Pero, sin duda, amplía enormemente las posibles aplicaciones de las células madre pluripotenciales.