Genes y caca: una relación inesperada

Cada uno de nosotros viene a ser como un pequeño ecosistema con trillones de bacterias viviendo dentro del cuerpo. Especialmente abundantes son las comunidades mibrobianas de nuestro intestino, la microbiota intestinal que en los últimos años viene generando gran interés en la comunidad científica por varios motivos. Por un lado, cada vez es más clara su implicación en la aparición de diversas enfermedades, lo que abre la posibilidad de buscar tratamientos basados en alimentos que alteren la composición de la microbiota (no hace falta señalar el interés de la industria alimentaria y farmacéutica en este asunto). Pero la gran eclosión de este campo de investigación se debe también a que por fin ha sido posible salvar el principal escollo tecnológico que lo bloqueaba: identificar de forma exhaustiva la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios. Gracias a la aparición de los nuevos métodos masivos de lectura de genomas completos, los científicos cuentan con una herramienta que les permite catalogar con gran exactitud los cientos de especies bacterianas diferentes que forman estas comunidades, e incluso conocer la abundancia de cada una de ellas.

«Gracias a los nuevos métodos de lectura de genomas es posible identificar la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios»

Como es lógico, muchos estudios en torno a la influencia de la microbiota intestinal en la salud humana se han centrado en la obesidad, y han logrado identificar cuál es la composición bacteriana típica en las heces de personas obesas y de personas delgadas. Pero la obesidad también está desencadenada por factores genéticos, factores que se han ido descubriendo en estos últimos años. Lo que nadie se había preguntado hasta ahora es si ambas cosas están relacionadas directamente entre sí; o sea, si hay factores genéticos que determinen la composición de la microbiota intestinal de cada persona. Un artículo científico publicado en la prestigiosa revista Cell viene a concluir que sí, al menos en el caso de algunas bacterias concretas.

No es tarea fácil saber cuánto influyen los genes en un rasgo físico o en la predisposición a una enfermedad concreta, pero una buena forma de medir este efecto es analizando parejas de gemelos. Los gemelos idénticos (monocigóticos) comparten prácticamente el 100% de sus genomas, mientras que los mellizos (gemelos dicigóticos) sólo comparten en promedio un 50% de sus variantes genéticas. Por eso, un rasgo que esté bajo fuerte influencia genética será compartido en mucha mayor proporción por gemelos idénticos que por mellizos. Al estudiar parejas de gemelos se puede calcular cuántas de ellas son concordantes o discordantes, y al comparar esos porcentajes en ambos tipos de gemelos tendremos una buena medida de la influencia de los factores genéticos en ese rasgo concreto. En el caso que nos ocupa, los sufridos investigadores analizaron más de mil muestras de heces procedentes de 171 parejas de gemelos idénticos y 245 parejas de mellizos. Al catalogar la composición de la microbiota intestinal de cada uno pudieron identificar aquellas bacterias en las que la herencia parece jugar un papel mayor, es decir, las bacterias cuya presencia no depende tanto de la dieta u otros factores ambientales sino sobre todo de los factores genéticos.

«Un artículo científico publicado en la revista Cell ha identificado las bacterias cuya presencia en la microbiota intestinal depende sobre todo de factores genéticos»

El hallazgo, en sí mismo, ya es bastante sorprendente. He de reconocer que si un servidor tuviera que nombrar alguna variable biológica con escasa influencia genética, habría puesto muy al principio de la lista precisamente ésta: la composición de la microbiota intestinal. Pero lo más fascinante de este hallazgo es que podría tener aplicaciones insospechadas, porque los científicos fueron un poco más allá. Tomaron ratones de laboratorio a los que se había dejado sin bacterias en su intestino y les trasplantaron heces de pacientes obesos. En un grupo de animales, esas heces fueron suplementadas con una de las bacterias que habían mostrado fuerte influencia genética y que abunda especialmente en la microbiata de personas delgadas, por lo que se piensa que frena el desarrollo de obesidad en humanos. ¿El resultado? Los ratones que recibieron esta bacteria (llamada Christensenella, por cierto) ganaron mucho menos peso que los ratones sin el suplemento, que sólo habían recibido la microbiota de pacientes obesos. Seguro que esto pone los dientes largos a más de uno, especialmente a los que se dedican a la fabricación de alimentos probióticos…

Lo bonito de dedicarse a esto de la ciencia es que lo inesperado está siempre a la vuelta de la esquina, y las sorpresas casi nunca vienen solas. En este caso, otra investigación publicada casi al mismo tiempo en la revista científica PNAS ha estudiado la microbiota intestinal desde otro punto de vista, profundizado en su origen evolutivo. Para ello, los investigadores analizaron las bacterias intestinales de cientos de chimpancés y gorilas, comparándolas con las que viven en el interior de los humanos. Curiosamente, el resultado fue un árbol evolutivo muy similar al que podemos construir comparando los genomas de estas especies, incluso en cuanto a las fechas en que se separaron las diferentes ramas. Sin embargo, los científicos observaron que la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de cambio. En concreto, hemos perdido mucha diversidad, llevamos menos variedad de bacterias respecto a los grandes simios africanos. Y además parece que nuestra microbiota ha pasado a estar dominada por bacterias típicas de las dietas ricas en carnes, especialmente en personas que viven en Estados Unidos (no tanto en personas de África o de Sudamérica).

«En comparación con las bacterias intestinales de chimpancés y gorilas, la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de evolución»

Todo lo cual es fascinante, por supuesto. En cierto modo, era previsible que nuestra microbiota se hubiese diferenciado de la de otros simios debido a los hábitos dietéticos que hemos ido adoptando los humanos durante nuestro peregrinar por el planeta. Pero ahora sabemos que los genes también tienen algo que decir en este asunto, por lo que también cabe pensar que algunos de los cambios en la composición de nuestras comunidades bacterianas intestinales hayan estado determinados por nuestra propia evolución biológica al nivel más fundamental, que es la evolución de nuestros genomas. O viceversa, ¿por qué no? Visto lo visto, ya nada me sorprendería…

Ampliando el alfabeto de la vida

Nuestro alfabeto tiene unas veintitantas letras. Imagínate lo difícil que sería escribir este post con un alfabeto de tan sólo cuatro. Y sin embargo, cuatro son suficientes para construir un ser vivo enormemente complejo. Cuatro letras, los famosos cuatro nucleótidos representados por A, C, G y T que configuran todos los genomas. La célula «lee» esta información en grupos de 3, llamados codones, para ir añadiendo aminoácidos a las proteínas que se están sintetizando en los ribosomas; un determinado codón, un aminoácido concreto. Desde hace algún tiempo, los científicos exploran la posibilidad de añadir nuevas letras a este alfabeto, como ya contaba en estas páginas hace un par de años. La idea es atrayente: con más letras se pueden construir más palabras, el mensaje se hace más sofisticado. El resultado podría ser un ser vivo con características nuevas, que nunca se hayan dado en la historia del planeta.

Pero no es tarea fácil, porque los nuevos nucleótidos artificiales, las nuevas letras del alfabeto, deberían ser compatibles con la maquinaria que copia el ADN y, sobre todo, deberían pasar desapercibidos a esa otra maquinaria que se encarga de detectar nucleótidos aberrantes y repararlos. Pues bien, químicos de California acaban de demostrar que una bacteria puede vivir con ADN que contenga letras distintas de las cuatro que se dan en la naturaleza. Los investigadores experimentaron con dos nucleótidos, llamados d5SICS y dNaM, ya que previamente habían visto que son compatibles con el mecanismo de copia del ADN cuando tiene lugar dentro de un tubo de ensayo. Ahora han modificado un fragmento de ADN de forma que, en un punto concreto, lleva una pareja formada por estos dos nucleótidos. Ese fragmento fue introducido en una bacteria, y la bacteria fue capaz de copiar todo el fragmento sin eliminar los nucleótidos extraños. Así, durante 10 ciclos de división. Como la bacteria no fabrica por sí misma estos nucleótidos, los científicos usaron un gen procedente de algas que fabrica un «canal» por el que estas moléculas consiguen entrar en la célula.

Por ahora no está muy claro qué hace la bacteria con estas nuevas letras, porque al fin y al cabo sólo hay una posición con nucleótidos artificiales de entre los miles de letras que lleva el genoma de ese microbio. Pero no cabe duda que aumentar el alfabeto de 4 letras a 6 ya supone un paso considerable que en principio permitirá construir mensajes mucho más interesantes. Quizás podría llevar, incluso, a utilizar nuevos aminoácidos y dotar a la célula con nuevas funciones. Pero antes habrá que conseguir genomas que lleven muchas más posiciones ocupadas por estos nucleótidos extraños y ver qué sucede, si el organismo sobrevive y en qué condiciones. Y sobre todo, conseguir que la propia bacteria los fabrique, para no tener que depender de ellos. ¿Una bacteria con genoma completamente artificial, sin ninguna A, C, G y T sino con letras totalmente diferentes? No creo. Millones de años usando el mismo alfabeto han llevado a que muchos procesos celulares dependan de la secuencia concreta de estas cuatro letras en el genoma. Para sustituirlas todas en un organismo vivo habría que cambiar prácticamente toda la biología tal y como la conocemos. Eso sí sería biología sintética de verdad…

 

Sobre fármacos, cáncer, porros y cerebros

Os he tenido un poco desatendidos esta semana, por razones obvias de tipo vacacional, pero el twitter ha seguido muy activo, echando humo incluso. Así que en vez de un post monográfico, os resumiré brevemente lo que me ha parecido más impactante.

Tuiteaba esto a raíz de los resultados de un ensayo clínico sobre fármacos que impiden la multiplicación del virus C de la hepatitis, publicados en el New England Journal of Medicine. Funcionan bastante bien, y esto podría tener un impacto brutal porque esta hepatitis es una causa muy frecuente de fallo hepático. Pero claro, a mil dólares la pastilla no vamos a ningún lado…

Un par de días después aparecían estas joyas. Primero, unas nanopartículas que se ensamblan a partir de «módulos». Cada módulo viene a ser como un ladrillo y lleva un fármaco antitumoral distinto. Los módulos están hecho de forma que liberan el contenido cuando la partícula entra en contacto con una molécula concreta dentro de la célula. Así que combinando tres de estos módulos consiguen unas «balas mágicas» que descargan tres agentes anti-cáncer de manera totalmente controlada. Y los inventores dicen que pueden combinar hasta 20 módulos distintos en una misma nanopartícula. Alucinante.

Y después un artículo publicado en una prestigiosa revista de neurociencia, en el que cuantifican el daño cerebral provocado por el consumo «ocasional» de marihuana (al menos, una vez por semana). Se centran en «adultos jóvenes» (o sea, 18 a 25 años) y llegan a la conclusión de que hay una relación directa entre número de porros fumados y el daño que sufren dos regiones cerebrales llamadas nucleus accumbens y amigdala, que tienen que ver con las emociones.

 

Si has seguido la historia de los genomas de neandertales y denisovanos, comprenderás la trascendencia que tiene la publicación en Science de sus respectivos metilomas. O sea, las regiones activas o silenciadas, en lo que se refiere a actividad génica. ¿Son las mismas que en humanos modernos, o hay diferencias? Se aceptan apuestas.

Y para terminar, parece que habrá que re-escribir los libros de texto de neuroanatomía… La mielina no siempre envuelve los axones de las neuronas siguiendo el patrón que hemos estudiado toda la vida, sino que en las neuronas más «recientes» evolutivamente deja mayores espacios libres para que se formen conexiones nerviosas. Una innovación al parecer típicamente humana. Quizás ese sea el destino de nuestro cerebro.

 

 

 

«Corregir» genomas para combatir el VIH

En 2007, un paciente de SIDA llamado Timothy Ray Brown recibió en Berlín un trasplante de médula ósea y años después seguía técnicamente «curado», sin rastro de virus en sus células sanguíneas. Lo que convirtió a Brown en el primer caso de curación de esta enfermedad fue el hecho de que las células de la médula ósea del donante tenían una mutación en el gen que se encarga de fabricar un receptor de membrana conocido como CCR5, que es el que utiliza el VIH para entrar en los linfocitos y destruirlos. Dicha mutación es bastante frecuente en europeos, al parecer debido a que también protegía frente a la entrada del virus de la viruela que asoló nuestro continente en el siglo XVIII. De hecho, las personas que tienen las dos copias de este gen mutadas son muy resistentes a la infección por VIH.

Ahora, la revista médica New England Journal of Medicine publica los resultados del primer ensayo clínico con una nueva terapia basada en esta misma mutación. Los investigadores seleccionaron doce pacientes que estaban tomando terapia anti-retroviral y no tenían rastros de virus en su sangre; en seis de ellos la cantidad de linfocitos había vuelto a aumentar gracias a los anti-retroviales, pero los otros seis seguían con niveles muy bajos de linfocitos (aunque el virus era indetectable). En todos los pacientes se llevó a cabo un tratamiento experimental: obtener linfocitos del enfermo, modificarlos genéticamente en el laboratorio para mutar una copia de CCR5, crecerlos hasta tener una gran cantidad y volver a infundirlos al mismo sujeto. El objetivo era comprobar la seguridad y ausencia de efectos secundarios del procedimiento, pero algunos datos sugieren además que podría estar siendo efectivo contra el VIH.

Por ejemplo, en los seis pacientes que habían respondido a los anti-retrovirales los investigadores retiraron poco a poco el tratamiento durante 12 semanas y vieron que los virus aumentaban más lentamente y los linfocitos persistían más tiempo de lo habitual. De hecho, en uno de los pacientes no se vio aumento de VIH en todo ese tiempo, y curiosamente resultó que ese paciente ya tenía una copia mutada del gen. O sea, que tener ambas copias del gen inactivas puede ser la clave para la eficacia de esta nueva estrategia. Por desgracia, el procedimiento utilizado no es muy eficaz a la hora de mutar las dos copias, pero en los últimos años se han venido desarrollando nuevas herramientas para la corrección de genomas y es probable que en un futuro sea posible. Habrá que esperar a tener datos de más pacientes, pero se trata de una nueva vía muy esperanzadora.

¿Probióticos para combatir el autismo?

Un sorprendente artículo aparecido recientemente en la revista Cell ensancha el horizonte de posibles aplicaciones que podrían tener los alimentos probióticos. Si hace pocas semanas comentábamos en estas páginas que algunas de las bacterias que componen la microbiota intestinal mejoran la eficacia de ciertos tratamientos contra el cáncer, ahora resulta que una de estas bacterias es capaz de aliviar los síntomas de autismo, al menos en ratones de laboratorio.

Uno de los grandes avances en la investigación sobre el autismo fue la obtención el año pasado de un modelo de la enfermedad en ratones, inyectando una sustancia en hembras gestantes de forma que se produce una reacción similar a una infección viral. Los ratones que nacen desarrollan síntomas similares a algunas manifestaciones del autismo en humanos. Entre estos síntomas se encuentran problemas gastrointestinales, lo que hizo pensar a los científicos que las bacterias del intestino podrían estar de algún modo implicadas. Al analizar la composición de la microbiota intestinal en los ratones con autismo, vieron que un tipo concreto de bacteria estaba casi ausente; tras alimentar a los animales con esa bacteria, no sólo mejoraron los problemas intestinales, sino también los síntomas de autismo.

Lógicamente, hay que encontrar el mecanismo que explique algo tan extraordinario, y eso es precisamente lo que han hecho los investigadores. En concreto, demostraron que la bacteria en cuestión corrige los niveles de una sustancia que está aumentada unas 50 veces en la sangre de los animales con síntomas de autismo; sustancia que es similar a un compuesto que también se encuentra elevado en la sangre de algunos pacientes. Como es sabido, hay muchas formas de autismo, por lo que es probable que este descubrimiento no se pueda aplicar con carácter general a todos los enfermos. Pero sin duda abre nuevas vías de investigación y de posible tratamiento para muchas personas. Tratamiento que debería ser sencillo y barato porque, en el fondo, lo llevamos dentro.