Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Células madre en chips, ratones y monos

biopsia líquida para detectar mutaciones en tumoresHoy le va a tocar el turno a las células madre, haciendo un breve repaso de los avances publicados en los últimos días que más me han llamado la atención. En primer lugar, un estudio hecho en ratones que aparece en la revista Stem Cell Reports. Partiendo de una línea celular humana, los científicos obtienen células madre neurales (o sea, especializadas en “fabricar” células nerviosas) y las trasplantan en ratones que sufren síntomas parecidos a la esclerosis múltiple, enfermedad que afecta a la sustancia que recubre los nervios y provoca síntomas neurológicos diversos. En dos semanas los ratones habían vuelto a caminar, pero eso no es lo más sorprendente. Después de seis meses siguen “curados” pero en cambio no hay rastro de las células madre trasplantadas (que de hecho desaparecieron a los ocho días de la operación). Así que el efecto beneficioso debe estar en alguna sustancia que las células madre fabricaron inicialmente, sustancia que lógicamente andan buscando…

Otro artículo también tienen que ver con células pluripotenciales, esta vez las famosas iPS que se inducen a partir de células de la piel. Por un lado, científicos de Harvard han logrado crear un pequeño corazón enfermo en un microchip, depositando células obtenidas de pacientes que sufren una enfermedad del corazón. La idea es recrear el tejido cardíaco de un paciente concreto en un pequeño chip, de forma que se puedan estudiar los mecanismos que causan la patología o ensayar fármacos que funcionen para ese paciente concreto. Medicina personalizada llevada al extremo, diría yo…

Y finalmente, la revista Cell Reports publica los resultados del primer ensayo clínico realizado en primates con células iPS. El ensayo quería comprobar si estas células madre son capaces de formar hueso al ser trasplantadas a los mismos monos de los que se habían obtenido. Y de paso, ver si la técnica es segura. La formación de hueso fue un éxito, pero en algunos casos los animales desarrollaron también tumores llamados teratomas que crecieron muy lentamente. Esto era previsible, ya que todas las células pluripotenciales tienen este riesgo. La buena noticia es que cuando los investigadores usaron células iPS que previamente habían sido especializadas en formar hueso, la técnica funcionó igual de bien pero además no hubo ningún tumor secundario. Si se confirma que el paso de ratones a monos funciona y es seguro, no esperéis mucho a ver esto aplicado en humanos.

Células jóvenes para cerebros viejos

Si hace pocos meses comentábamos varios avances en torno a la esclerosis múltiple, una investigación publicada este mes en la revista Cell Stem Cell acerca aún más la posibilidad de que un día esta enfermedad pueda curarse. En la esclerosis múltiple, el sistema inmune ataca la sustancia que recubre los nervios, lo cual dificulta las transmisión de los impulsos eléctricos desde el cerebro. Al principio, en personas jóvenes, el organismo puede reparar esas lesiones, pero a medida que envejecemos vamos perdiendo esa capacidad y por eso la enfermedad va progresando con la edad. Científicos británicos, trabajando en colaboración con colegas estadounidenses, han descubierto la forma de revertir este proceso.

Los investigadores realizaron el estudio sobre ratones que tienen lesiones similares a las de pacientes con esclerosis múltiple. Al contrario de lo que sucede en animales jóvenes, los ratones adultos son incapaces de regenerar las zonas dañadas. Pero los científicos demostraron que rodeando esas lesiones con células procedentes de la sangre de ratones jóvenes, se recupera de nuevo la capacidad de regenerar los nervios. Al parecer, esto se debe a las células que se encargan de eliminar los residuos generados por la degeneración nerviosa. Curiosamente, estas células “limpiadoras” sólo funcionan bien cuando són jóvenes…

El hallazgo de estos investigadores demuestra que las lesiones de los nervios pueden regenerarse incluso en animales con edad avanzada, por lo que podría tener aplicaciones muy interesantes en la tratamiento de la esclerosis múltiple y de otras enfermedades neurológicas causadas por un mecanismo similar.

¿Un nuevo tratamiento para la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica bastante debilitante, para la que no existe un tratamiento eficaz. En A Ciencia Cierta hemos comentado recientemente algunos avances sobre los factores genéticos que influyen en la enfermedad, sobre la eficacia de los tratamientos con células madre de la sangre, o sobre nuevas dianas terapéuticas que aparecen en el horizonte. La semana pasada se han hecho públicos los resultados de un ensayo clínico con nuevo fármaco que podría superar a los actualmente utilizados.

El fármaco tiene el difícil nombre de alemtuzumab y se trata de un anticuerpo, es decir, una proteína que reconoce una molécula y bloquea su acción. En este caso, el anticuerpo se dirige contra moléculas que están en la superficie de algunas células del sistema inmune. Precisamente, se piensa que son esas células las responsables de desencadenar la enfermedad.

En el estudio se comparó la eficacia del alemtuzumab frente al tratamiento convencional que se viene utilizando en la esclerosis múltiple, y los resultados fueron contundentes: el 78% de los enfermos que recibieron el nuevo tratamiento estuvieron libres de síntomas durante los dos años que duró el estudio, casi el doble de los que recibieron el tratamiento convencional. Tampoco hubo muchos efectos secundarios, aunque los investigadores esperaban que el nuevo fármaco fuese más eficaz a la hora de regenerar la masa cerebral. En cualquier caso, el alemtuzumab ya se usa para tratar algunos tipos de leucemias, por lo que su empleo en la esclerosis múltiple podría acelerarse notablemente si se confirman estos resultados.

57 piezas en el puzzle de la esclerosis múltiple

Aunque se están probando nuevos tramientos para la esclerosis múltiple, nunca viene mal conocer mejor los mecanismos que conducen a esta dolencia si algún día queremos llegar a vencerla definitivamente. Una de las muchas cosas que se conocen es que en esta enfermedad hay un componente genético, además de factores ambientales implicados en su aparición; entre las muchas cosas que se ignoran está el nombre de los genes responsables de esa predisposición genética, y el modo en que interaccionan con el ambiente.

Un artículo publicado en la revista Nature por un equipo internacional de más de 120 centros de investigación podría responder a estos interrogantes. Estudiando los genomas de casi 10.000 personas de todo el mundo, los científicos han encontrado 57 genes implicados claramente en la predisposición a padecer esclerosis múltiple. Se supone que estos genes constituyen buena parte de los factores genéticos implicados, aunque probablemente aún queden por descubrir algunas variantes raras.

Los resultados confirman la importancia del sistema inmune en la aparición de esta enfermedad, pero además este trabajo ha permitido conocer mejor la interacción de los factores genéticos con los factores ambientales en la esclerosis múltiple. Por ejemplo, se sabía que la exposición al sol está relacionada con el riesgo de padecer la enfermedad. Pues bien, este trabajo ha descubierto genes relacionados con la vitamina D, cuya fabricación en nuestro organismo depende, precisamente, de la acción de los rayos solares. Este es uno de los pocos casos en que los estudios genéticos permiten explicar los factores ambientales implicados en el desarrollo de una enfermedad. Seguro que pronto habrá muchos más.