Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Confirman la causa del Alzheimer

cerebro y alzheimaerEn ciencia no es habitual que uno pueda ser testigo de la resolución de un debate que se ha prolongado durante decenios. A juzgar por los resultados de un artículo científico publicado esta semana en la revista Nature, parece que esto es precisamente lo que acaba de suceder en el caso de una enfermedad de tanta relevancia como es el Alzheimer.

Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer (curiosamente, algo similar sucede con la enfermedad de Parkinson). La cuestión se puede resumir diciendo que hay dos bandos enfrentados porque los cerebros de las personas con Alzheimer presentan dos lesiones fundamentales cuando se examinan al microscopio. Por una lado, dentro de las neuronas hay una formaciones denominadas ovillos neurofibrilares que están compuestos por una proteína llamada tau. Al mismo tiempo, en el espacio que rodea las células  nerviosas aparecen unas placas de amiloide, una sustancia proteinacea. El problema es cuál de estas dos lesiones es la auténtica causa de la enfermedad: unos dicen que lo primero son los ovillos, otros sostienen que lo importante son las placas de amiloide y en cambio los ovillos son el resultado del mal funcionamiento neuronal. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que intervienen en la formación de amiloide, otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la proteína tau, de modo que la cuestión está por dilucidar.

“Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer” Tweet!

Como suele suceder en estos casos, ambos bandos tienen evidencias a su favor (y en su contra). Años de experimentos no han podido resolver la cuestión de forma definitiva, en buena parte debido a la falta de un buen modelo de laboratorio que permitiese estudiar “en tiempo real” lo que sucede en el cerebro cuando se está desarrollando la enfermedad. Científicos de Estados Unidos, Alemania y Corea del Sur han dado con un sistema que consigue precisamente eso: reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en una placa de cultivo de laboratorio. Al estudiarlo con detalle, han observado que lo primero que tiene lugar es la formación de las placas de amiloide. Lo cual no sólo dejaría zanjado el debate, sino que además parece abrir nuevas esperanzas de curación de la enfermedad.

“Un equipo de científicos ha dado con un sistema que consigue reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en el laboratorio” Tweet!

El asunto no ha sido fácil, como cabe esperar, así que vamos con los detalles. En primer lugar, los investigadores generaron células madre neurales con dos mutaciones que causan Alzheimer en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. Estas células madre dan lugar a neuronas maduras tras veinte días de cultivo en el laboratorio. Después vino el diseño de un sistema tridimensional para el cultivo de estas células. Esto es crucial, porque en los sistemas habituales las células crecen sobre una superficie (en dos dimensiones), y esto no reproduce adecuadamente el estado de estas células en el cerebro. El empleo de un gel especial en cuyo interior crecen las células, permitió que las neuronas se formasen adecuadamente. A las seis semanas, los científicos comprobaron que comenzaban a aparecer las lesiones típicas de Alzheimer: gran cantidad de proteína amiloide y fibrillas con la proteína tau. El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide: no sólo disminuyó la formación de amiloide, sino también la cantidad de neurofibrillas de tau. Esto demostró, por primera vez, que los ovillos de proteína tau son el resultado de la alta cantidad de amiloide, y no al revés.

“El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide” Tweet!

Todo lo cual tiene enorme importancia para el futuro de la lucha contra esta enfermedad. No sólo porque conocemos mejor su origen, sino porque este nuevo sistema de cultivo en tres dimensiones será de enorme utilidad para probar nuevos tratamientos, ya que reproduce muy bien las condiciones que se dan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los mismos investigadores incluyen un buen ejemplo de esto: cuando añadieron al sistema una molécula que impide la formación de las fibrillas de tau comprobaron que -a pesar de los altos niveles de amiloide presentes- se frena mucho su aparición. Lo cual confirma que esta molécula, llamada GSK3, podría ser útil en el tratamiento de pacientes con algunas formas de enfermedad de Alzheimer. Sin duda alguna, la popularización de este método de recrear en el laboratorio un trozo de cerebro enfermo traerá muchas más sorpresas.

Un análisis de sangre para predecir Alzheimer

alzheimerEn la medicina moderna, para desarrollar nuevos fármacos que curen una enfermedad es fundamental contar con algún tipo de análisis que detecte la patología cuando todavía se encuentra en las fases más iniciales. Esto es así porque si el tratamiento se inicia pronto (lo ideal es antes de la aparición de los síntomas), las posibilidades de curación son mucho mayores. Por desgracia, esto no se da en el caso de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de su gran frecuencia, que según los expertos seguirá aumentando hasta afectar a más de 100 millones de personas en todo el mundo mediados de este siglo, no hay todavía una prueba de laboratorio o de imagen que detecte las fases más iniciales de esta enfermedad neurodegenerativa. De modo que cuando se hace el diagnóstico ya está muy avanzada y los tratamientos tienen poca probabilidad de ser realmente curativos.

Todo lo cual sirve para resaltar la importancia del avance que supone la investigación publicada en la revista Nature Medicine la pasada semana, y que ha causado cierto revuelo en el tráfico de este blog y en nuestro twitter. Investigadores estadounidenses han estudiado la evolución de unas 500 personas de más de setenta años (sin demencia) viendo cuáles desarrollaban Alzheimer, y cuáles no, a lo largo de los cinco años siguientes. Al final, escogieron unos cincuenta individuos en cada uno de estos dos grupos, y realizaron en todos ellos un análisis de lípidos en la sangre en el momento inicial del estudio (cuando todavía no se sabía cuál sería la evolución posterior de cada participante). El estudio concluye que la medición de los niveles de diez tipos distintos de lípidos fue capaz de predecir hasta tres años antes cuáles eran los sujetos que iban a desarrollar Alzheimer, con un éxito de predicción del 90%.

Creo que es fácil comprender el alcance del estudio. Desde el punto de vista más “teórico”, si se puede hablar así, será interesante saber por qué esos lípidos en concreto están relacionados con la enfermedad (por ejemplo, podrían ser restos del cerebro que está degenerando, que pasan a la sangre). Y en términos prácticos, identificar precozmente las personas con un riesgo muy alto de desarrollar Alzheimer permitirá probar nuevas terapias, o iniciar mucho antes los tratamientos disponibles y así frenar o detener completamente el avance de la enfermedad. Como siempre, los datos todavía son preliminares y habrá que esperar a que se lleven a cabo estudios más amplios, con miles de participantes, para saber el alcance real de esta tecnología. Ojalá no haya que esperar mucho.

¿Por qué el sueño es “reparador”?

el sueño limpia el cerebroNo hace falta insistir en lo importante que es el sueño, porque todos notamos claramente los efectos de dormir bien o dormir mal. Se sabe que es crucial para fijar los recuerdos de todo lo que sucede cuando estamos despiertos, pero esto no explica del todo que dormir sea una actividad tan absolutamente necesaria. Prácticamente todos los animales duermen (hasta el famoso gusano nematodo Caenorhabditis elegans), y si un animal no duerme, termina muriéndose. Y aún así, sigue siendo un enigma por qué el sueño es tan importante. La respuesta podría estar en las observaciones realizadas por neurocientíficos de los Estados Unidos, publicadas recientemente en la revista Science. Al parecer, el cerebro aprovecha las horas de sueño para deshacerse de todas las sustancias tóxicas que fue acumulando durante el día. Lo curioso es la forma en que lo hace.

Además del sistema circulatorio típico, con venas y arterias, existe otro conjunto de vasos llamado sistema linfático, por el que circula un líquido llamado linfa. El cerebro carece de sistema linfático, pero tiene en cambio un mecanismo que hace sus veces (de ahí que se denomine sistema glinfático) y que fue descubierto por estos mismos investigadores hace poco más de un año. Básicamente, el sistema consiste en una corriente del líquido que baña las neuronas y que circula “a presión” por unos canales que forman algunas células cerebrales. Ahora, utilizando sofisticadas técnicas de imagen para observar el cerebro de ratones, los científicos comprobaron que durante el sueño esos canales se hacen mucho más anchos y el flujo del líquido se acelera significativamente. Esto lleva consigo una mejor “limpieza” de los residuos.

Muchas enfermedades neurodegenerativas se originan por la acumulación de depósitos tóxicos que el cerebro no consigue eliminar, por lo que este hallazgo podría ser de gran importancia. Para confirmar esta hipótesis, los investigadores inyectaron la proteína amiloide (que se acumula en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer) en los cerebros de los ratones, y comprobaron que desaparecía mucho más rápido cuando los ratones estaban dormidos. Esto abre nuevas perspectivas para investigar fármacos que ayuden al cerebro a deshacerse de los productos tóxicos cerebrales, lo que cambiaría el panorama de las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el envejecimiento. Al margen, claro, de que dormir un buen sueño reparador pueda ser la mejor forma de para mantener limpio tu cerebro…

¿Se podrá curar el Alzheimer?

tratamiento contra AlzheimerYa hemos comentado aquí en varias ocasiones que todavía no existe un fármaco eficaz para evitar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y mucho menos para curarla cuando ya se ha desarrollado completamente. La importancia que tendría un fármaco de estas características es difícil de exagerar, pero por desgracia no está siendo fácil conseguirlo. Un equipo de neurocientíficos de la Universidad de California del Sur, con participación de un investigador español del Instituto Cajal, acaba de publicar en la revista The Journal of Neuroscience que han dado con un grupo de moléculas que detienen o incluso revierten las lesiones cerebrales típicas de la enfermedad de Alzheimer. En ratones, eso sí…

Los posibles nuevos fármacos son “ligandos” de una proteína que se aloja en la mitocondria de las células, llamada TSPO. Como su nombre indica, “ligandos” son moléculas que se unen a otras (se quedan “ligadas”). En este caso se unen a la TSPO, que actuaría como una especie de sensor y pondría en marcha distintos procesos dentro de la célula. Los científicos administraron varios de estos ligandos a ratones de laboratorio que desarrollan enfermedad de Alzheimer, y comprobaron que tienen efectos beneficiosos tanto en ratones jóvenes como en ratones adultos tras cuatro semanas de tratamiento. En los animales jóvenes, en los que las lesiones cerebrales todavía no se han desarrollado del todo, los fármacos detuvieron el avance de la enfermedad. En los ratones adultos, que ya tenían el daño cerebral completo, hubo una cierta mejoría de las lesiones y del comportamiento de los animales.

Como dicen los autores del estudio, hay que ser cautos porque en el pasado ya se encontraron fármacos que mejoraban el Alzheimer de ratones pero después no funcionaron en humanos. Pero los resultados de este trabajo son realmente esperanzadores. Además, moléculas similares a éstas ya se vienen empleando en medicina con otros fines, por lo que debería ser más fácil y rápido realizar ensayos clínicos en humanos. El tiempo dirá si, por fin, se convierten en la primera cura para la enfermedad de Alzheimer.

Los genes del tau

alzheimerResulta un tanto dramático que todavía no contemos con ningún tratamiento eficaz para paliar los tremendos síntomas de la enfermedad de Alzheimer. El problema es que los científicos todavía no conocen muy bien cuál es la causa que desencadena la enfermedad, aunque hay dos teorías principales. Según la teoría del amiloide, la culpa la tendrían unas placas que aparecen en el cerebro, acúmulos de fibrillas de una sustancia llamada amiloide beta. Según la teoría del tau, el principal responsable de la enfermedad serían unos ovillos (que se forman en las células del cerebro) constituidos por una proteína llamada tau.

Los expertos están divididos entre los defensores de ambas teorías, aunque hay acuerdo en que los ovillos de tau están relacionados con la aparición de demencia en los enfermos de Alzheimer. Ahora, investigadores de la Universidad de San Luis, en Missouri, han dado con algunas variantes genéticas que se asocian con el aumento de la proteína tau, y podrían ayudar a entender los mecanismos por los que se forman los dichosos ovillos.

Los científicos analizaron miles de variantes genéticas en más de mil enfermos a los que se había realizado una punción lumbar para extraer y analizar el líquido que baña el cerebro y la médula (llamado “líquido cefalorraquideo”). La cantidad de proteína tau en este líquido indica si el cerebro contiene muchos o pocos ovillos, por lo que buscaron variantes genéticas especialmente frecuentes en aquellos pacientes con alta cantidad de tau en su líquido cefalorraquídeo. Esto reveló varios genes que parecen estar implicados en la formación de los ovillos, lo que sin duda permitirá comprender mucho mejor cuáles son los procesos que generan estas lesiones. Y, lógicamente, esto también podría llevar a encontrar fármacos que impidan la formación de los ovillos y así frenar los síntomas de la enfermedad, especialmente la demencia que aparece en la mayoría de estos pacientes.

Cómo saber si vas a tener Alzheimer…

diagnóstico precoz alzheimerEs un poco delicado esto. Primero, porque a falta de tratamientos eficaces, la mayor parte de nosotros probablemente no tenemos ningún interés en saber cuándo vamos a desarrollar una dolencia tan devastadora como la enfermedad de Alzheimer. Segundo, porque todas estas “predicciones” son simplemente probabilidades y por tanto funcionan para grandes grupos de personas, pero no en casos concretos. De todas formas, la observación realizada por investigadores de la Universidad de Washington en Missouri, y publicada en la revista científica JAMA Neurology, es realmente interesante: antes de desarrollar los primeros síntomas de enfermedad de Alzheimer, un alto porcentaje de los pacientes habían tenido transtornos del sueño.

Los neurocientíficos reclutaron 145 voluntarios sanos entre 45 y 72 años, en los que se habían analizado distintos marcadores biológicos. En 32 de estos sujetos, los marcadores estudiados sugerían que tenían ya inicios de Alzheimer aunque no hubiese ningún deterioro cognitivo. Durante dos semanas, los investigadores analizaron los patrones de sueño de los voluntarios: cuánto dormían y cuánto se movían durante el sueño (que es una indicación de si el sueño es profundo, “bueno” o no). Analizando los resultados, la conclusión es que la mayor parte de los sujetos que dormían mal eran los que tenían ya un Alzheimer incipiente. De hecho, entre los que tenían una peor calidad del sueño el riesgo de estar desarrollando la enfermedad era cinco veces superior a la media.

Estos mismos científicos ya habían descubierto, trabajando con ratones, una asociación entre transtornos del sueño y la aparición de placas seniles en el cerebro (una marca de la enfermedad de Alzheimer), y ahora por primera vez se confirma en humanos. Como decía al principio, no es una asociación perfecta ni de una relación causa-efecto, pero lo interesante del hallazgo es que podría representar un modo relativamente sencillo de detectar indirectamente la existencia de lesiones cerebrales, incluso antes de que se puedan ver en una resonancia o un escáner. Del mismo modo, podría servir para evaluar la eficacia de los nuevos tratamientos que se están ensayando (y que sin duda alguna irán apareciendo en el futuro) en aquellas personas que están en las fases iniciales de la enfermedad.