Hacia la nueva Humanidad

anonymousA mediados de marzo pasado varios investigadores firmaban en la revista Nature un comentario titulado “No modifiquéis la línea germinal humana” (Don’t edit the human germ line). Básicamente, proponen que se debería declarar algún tipo de moratoria sobre aquellos experimentos destinados a corregir el genoma humano en los que dichas modificaciones se puedan transmitir a la descendencia y extenderse por poblaciones humanas. Comentaba este asunto ayer durante mi colaboración habitual en La Mecánica del Caracol, el programa de ciencia de Radio Euskadi dirigido por Eva Caballero. Lo que no sabía es que horas después de mi intervención el tema daría un giro inesperado. Para entenderlo tenemos que hacer un poco de historia.

La idea de corregir mutaciones que causan enfermedades genéticas viene de lejos, y está en el origen de lo que conocemos como terapia génica. Pero las herramientas para corregir con gran precisión una letra concreta del genoma no existían, por lo que habitualmente la terapia génica se ha limitado a liberar genes al interior de determinadas células del cuerpo. Utilizaré el ejemplo de la hemofilia, por ser una enfermedad genética frecuente y bien conocida. El tratamiento convencional consiste en infusiones del factor de coagulación que estos enfermos no pueden fabricar debido a una mutación en el gen correspondiente. Lo que hacen las terapias génicas que ya se están ensayando en humanos es utilizar un virus para llevar copias correctas de este gen al hígado o al órgano concreto que se quiera tratar, de forma que el paciente pueda fabricar el factor de coagulación y no sean necesarias más infusiones. Pero esto no afectará a su descendencia, que seguirá heredando la mutación según las leyes de Mendel. Para eliminar completamente la enfermedad en esa familia sería necesario modificar el genoma y corregir esa mutación en todas y cada una de las células del cuerpo, incluidas las células germinales (espermatozoides u óvulos). Así, los futuros descendientes estarán ya libres de la mutación y, por tanto, de la enfermedad. Pero claro, una intervención de este tipo parece algo de ciencia ficción. Para nada…

“Si la cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo, incluidas las células germinales, llevarán un genoma reparado. La mutación ya no pasará a generaciones futuras”

El nombre que hay que recordar en CRISPR/Cas. No voy a explicar qué significa, ni cómo funciona, pero básicamente es un sistema que usan las bacterias para defenderse de los virus, cortando en trocitos el genoma del agresor. En 2012 este sistema se modificó para utilizarlo como una herramienta de ingeniería genética que permitiese “editar” genes, es decir, introducir modificaciones en un genoma con alta precisión. Desde entonces se ha empleado con éxito para modificar los genomas de plantas, gusanos, peces, moscas, ratones y –cómo no- células humanas. Cualquiera que utilice esta tecnología (como mi colega del laboratorio de al lado, que trabaja con el gusano C. elegans) sabe que el sistema no es 100% efectivo, y que existe un cierto riesgo de provocar cambios genéticos distintos al que uno pretendía introducir. Pero aun así el potencial de esta tecnología en el campo de la biomedicina es enorme. Si esta cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo llevarán un genoma reparado; todas, incluidas las células germinales. La mutación ya no pasará a generaciones futuras, la corrección es permanente.

Lo cual es perfectamente posible, si esta nueva tecnología se emplea en combinación con las técnicas convencionales de reproducción asistida. Hace unos meses, por ejemplo, contaba aquí la curación de ratones que sufren distrofia muscular de Duchenne utilizando CRISPR/Cas para corregir una mutación en embriones que están es su fase más inicial (cuando tienen una sola célula). Casi al mismo tiempo, investigadores de Nanjing, en la República Popular China, publicaron en la revista Cell la introducción de dos cambios genéticos en monos, usando la misma estrategia. Era cuestión de tiempo que alguien hiciese lo mismo en embriones humanos, de ahí el comentario aparecido en Nature al que me refería al principio de este post: “¡no modifiquéis la línea germinal humana, al menos por ahora!” Consejo que parece haber caído en saco roto, porque ayer mismo, pocas horas después de mi intervención radiofónica, veo en twitter que la revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de otros investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos.

La cosa es un poco más compleja, porque para salvar problemas éticos los investigadores inyectaron las moléculas correctoras en embriones humanos tri-pronucleares, es decir, embriones que llevan el material genético de un óvulo y de dos espermatozoides. Tales cigotos aparecen en ocasiones en las técnicas de fertilización in vitro y no son viables, lo cual supone una cierta medida de precaución por parte de estos científicos. En cualquier caso, los resultados tampoco fueron un gran éxito: de 81 embriones inyectados, sobrevivieron 71 y sólo unos pocos portaban la corrección genética adecuada. Hubo algunos con cambios genéticos en otras regiones del genoma, lo cual es totalmente inaceptable si se pretende utilizar esta terapia en humanos. De hecho, al parecer las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea y por la falta de reflexión y consenso que todavía existe en la comunidad científica y en la sociedad al respecto.

“La revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos. Las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea”

Otro de los problemas es que los embriones correctamente tratados resultaron ser mosaicos, es decir, una mezcla de células corregidas y no corregidas. Esto supone otro obstáculo importante, porque no asegura la curación completa de la enfermedad. Pero es un problema que podría resolverse fácilmente, porque esta misma semana investigadores de la Universidad de San Diego publicaban en la revista Science una variación de esta tecnología que lleva el sonoro nombre de Mutagenic Chain Reaction. O sea, una especie de reacción en cadena de correcciones genéticas. En este caso los investigadores trabajaban con moscas, introduciendo en sus genomas un gen que cambia el color de los ojos. Para que esto suceda es necesario corregir las dos copias de ese gen en cada célula, pero CRISPR/Cas habitualmente sólo repara una de las dos copias. Por tanto, estos científicos modificaron el sistema de modo que, una vez que se ha corregido una de las copias, la propia célula fabrica las moléculas necesarias para corregir la otra copia. Y la cosa no se para ahí (por eso se llama reacción en cadena), porque con cada nueva generación la copia corregida se encargará de corregir cualquier otra posible copia no corregida con la que se encuentre en un nuevo embrión. Dicho de otro modo, la versión “corregida” se extenderá por toda esa población en unas pocas generaciones. Esto podría venir muy bien para crear animales de laboratorio con determinadas características o para acabar con enfermedades transmitidas por insectos, como la malaria. En el caso de humanos, las posibles consecuencias van más allá de la medicina y entran en el terreno de la ciencia ficción.

Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución”

Lo que está claro es que ahora cualquier laboratorio que tenga cierta experiencia en técnicas de fertilización in vitro podrá utilizar estas tecnologías para crear embriones modificados genéticamente, siempre y cuando lo permita la legislación local. Varios países miembros de la Unión Europea prohíben la modificación de la línea germinal, pero la situación en Estados Unidos es más ambigua. En definitiva, la pregunta es si la sociedad está dispuesta a aprobar la modificación de nuestra línea germinal, y en qué condiciones. Varios estudios muestran que el público rechazaría masivamente la aplicación de esta tecnología para conseguir niños “perfectos”, más inteligentes o más fuertes. Sin embargo, la mayoría aprobarían su uso para erradicar enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la hemofilia, o la distrofia muscular. El problema, como siempre, radica en dónde situar el límite; incluso, si es realista pensar que se podrá establecer un límite…

A mi juicio, ésto es precisamente lo más fascinante de todo este asunto: no sabemos dónde nos llevará. Está claro que hoy por hoy la tecnología CRISPR/Cas todavía no es 100% fiable, pero eso es algo que los científicos solucionarán en pocos años. Entonces, llegará un momento en que se podrán generar niños perfectos que formen una casta genética privilegiada a lo Gattaca. O replicantes a lo Blade Runner. O, simplemente, seres humanos modificados genéticamente para vivir ciento cincuenta años sin padecer enfermedades asociadas al envejecimiento. Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución. Lo terrible sería que cuando llegue ese momento no estemos preparados para tomar tal decisión, por falta de reflexión y consenso. Porque entonces, unos pocos la tomarán por todos los demás.

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Sangre joven para el cerebro

parabiosis y memoria en ratones¿Os acordáis del experimento de parabiosis que comenté aquí a finales de 2011? No, claro; han pasado casi tres años y vuestros hipocampos no dan para más… Pero hay esperanza: los autores de ese trabajo acaban de publicar en la revista Nature nuevos resultados que confirman que la sangre de ratones jóvenes es capaz de rejuvenecer el cerebro de ratones ancianos y mejorar la memoria.

Parabiosis no es más que conectar la circulación de dos animales, que comparten así la misma sangre. Cuando los científicos conectaban un ratón ya entrado en años con otro joven, veían toda una serie de efectos beneficiosos en el cerebro del más viejo. Ahora demuestran que esto se debe a la proliferación de nuevas neuronas en determinadas regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento de la memoria. De hecho, los animales también mejoran en los típicos tests en los que tienen que recordar la localización de una plataforma dentro de una piscina. Es más, los investigadores han comprobado que este mismo efecto beneficioso se puede conseguir simplemente con una transfusión de plasma de ratones jóvenes, y que dicho efecto desaparece si previamente se calienta el plasma. Esto indica que las moléculas responsables son proteínas que van circulando libremente por la sangre. Pero claro, ¿cuáles?

Lo bueno es que todo esto ha coincidido con la publicación de otro trabajo que precisamente podría identificar uno de los responsables: la proteína GDF11. El año pasado, como también os contaba en A Ciencia Cierta, investigadores de Harvard vieron que la sangre de ratones jóvenes era capaz de corregir la insuficiencia cardíaca de ratones de edad avanzada, y que la proteína GDF11 era la causante. Ahora publican en la revista Science que esta molécula también mejora la circulación cerebral y la formación de nuevas neuronas en diversas zonas del cerebro.

Todo lo cual está muy bien para los ratones, pero habrá que ver si también funciona en humanos. Las transfusiones de plasma son relativamente sencillas, así que no debería llevar mucho tiempo comprobar si reducen los problemas de memoria en personas ancianas. Y lo mismo podría suceder con tratamientos derivados de la proteína GDF11. Dado el creciente número de personas ancianas con problemas de memoria, no hay tiempo que perder.

Flashes de muerte

CelegansEl gusano C. elegans (que podéis ver en movimiento en el gif animado de la izquierda) sigue haciendo aportaciones muy significativas sobre aspectos fundamentales del funcionamiento de los seres vivos. Ya desde hace años es un gran modelo para estudiar la longevidad, y un nuevo trabajo publicado ahora en la revista Nature usa este animalillo para corroborar la “teoría mitocondrial” del envejecimiento.

Aunque hay muchos factores que llevan a los seres vivos a envejecer, uno de los principales es la liberación de sustancias tóxicas durante la respiración celular, que tiene lugar en esos orgánulos llamados mitocondrias. La relación entre actividad mitocondrial y longevidad es bastante clara, aunque algunas excepciones hacen difícil llegar a una explicación totalmente satisfactoria. En esta nueva investigación, científicos de China, Taiwan y Estados Unidos han analizado las “explosiones” de actividad de las mitocondrias de estos animales. Estos flashes (en realidad se conocen como mitoflashes) se concentran sobre todo en dos momentos de la vida del gusano: al comienzo de su etapa adulta y cuando empiezan a envejecer. Los investigadores midieron la intensidad de los mitoflashes en mitocondrias individuales del músculo, buscando una posible relación con la longevidad de los animales. Al contrario de lo que inicialmente creían, el flash tardío no parecía tener relación alguna. En cambio, el primero de los flashes, que se produce cuando los gusanos comienzan a reproducirse, permitía predecir con bastante exactitud cuánto iban a vivir.

De hecho, los científicos estudiaron una gran variedad de gusanos con mutaciones que alteran su longevidad media, y también los sometieron a distintas condiciones ambientales que acortan o prolongan su vida. En todos los casos, la intensidad del primer mitoflash se correlacionaba con lo que después vivirían los animales: a más intensidad, vida más corta. Y más aún, al manipular unos gusanos (habitualmente muy longevos) aumentando la intensidad de los mitoflashes cuando eran aún jóvenes, la vida de esos animales se acortó significativamente.

Así que una de las teorías sobre el envejecimiento recibe un buen espaldarazo gracias a este estudio. Dado que estos mecanismos están muy bien conservados en todos los animales, desde gusanos a ratones y primates, es bastante probable que este descubrimiento tenga aplicaciones al estudio del envejecimiento en humanos. El tiempo lo dirá.

Larga (y mejor) vida…

longevidad envejecimiento

Ya que hemos comenzado el año con fuerza, vamos a seguir en esta línea. Para ello, os traigo un par de artículos  que nos dejó 2013 y que está relacionados con el envejecimiento. Ya sé que es un tema poco apto para escépticos, pero como es el núcleo argumental de mi próxima novela (que espero podáis leer antes de terminar 2014), no me resisto a intentarlo.

El primero es un artículo publicado en la revista Cell en el que los investigadores descubren que una molécula relativamente simple como es NAD (los más expertos ya sabrán de qué hablo) es crucial para restablecer la “comunicación” entre el núcleo de la célula y las mitocondrias, diálogo que se va perdiendo con la edad (a medida que también disminuyen los niveles de NAD) y es responsable en buena medida del envejecimiento. Sorprendentemente, tras administrar durante tan sólo una semana un precursor de NAD a ratones de dos años de edad (viejillos, para ser ratones), analizaron los tejidos de esos animales y vieron que tenían características similares a un ratón de seis meses. Luego algunos efectos del envejecimiento pueden revertirse, simplemente aumentando los niveles de NAD. Curiosamente, este compuesto es fundamental en el efecto anti-envejecimiento que tiene el resveratrol del vino tinto, como ya os expliqué en su día…

Pero quizás lo más sorprendente es lo que han publicado investigadores chinos y estadounidenses en la revista Cell Reports. En el famoso gusano C. elegans, hay un par de mutaciones que hacen más longevos a estos animalillos. Los científicos han visto ahora que la combinación simultánea de ambas mutaciones produce un efecto mucho mayor del esperado. De hecho, hay una especie de sinergia que hace que los gusanos vivan cinco veces más de lo normal. (Spoiler: ¿se imaginan un futuro cercano en que los humanos vivan 400 años?). Lógicamente, el artículo está lleno de detalles jugosos que no puedo reproducir aquí, pero una molécula llamada FOXO está implicada en el proceso. Y, como también comentamos aquí hace poco más de un año, FOXO es el gen que hace “inmortal” a la hidra.

Así que poco a poco las piezas van encajando. Parece que estamos en camino de comprender bien los procesos que conducen al envejecimiento de las células y eso nos permitirá encontrar modos de frenarlo, o incluso de retrasar el reloj biológico. El tiempo lo dirá…

Año nuevo, ciencia nueva

2013Bueno, ahora que las revistas científicas ya han hecho balance de lo que 2013 ha dado de sí en el ámbito científico, vamos a recapitular y ver lo que hemos aprendido, especialmente en estas páginas virtuales. En primer lugar, parece haber cierta unanimidad entre los expertos en que lo más notable del año que termina han sido los avances logrados en la inmunoterapia contra el cáncer. Para entendernos, vacunas o algo similar: “animar” al sistema inmune propio para que combata más eficazmente los tumores. En abril comentábamos aquí una noticia en esa línea, y otra más en junio, así que mis lectores no se sentirán defraudados (espero).

Entre los runners-up (o sea, finalistas) del galardón que otorga la revista Science para el avance científico del año, figuran varios que también han podido seguir los lectores de A Ciencia Cierta. La verdad es que, al margen de noticias relacionadas con la física y la tecnología, que no son mi especialidad y por tanto no las comento aquí (aunque sí a veces en el twitter), hemos estado ahí. Hemos hablado de la corrección específica de mutaciones usando las nuevas tecnologías de “tijeras mágicas“, que podrían emplearse un día para corregir enfermedades genéticas o incluso patologías como el Síndrome de Down. Los mini-órganos fabricados en el laboratorio con células madre han estado representados con los mini-páncreas o las iHeps para regenerar el hígado. La importancia de la microbiota formada por las bacterias intestinales ha quedado recogida aquí también en varias ocasiones, incluyendo aplicaciones que van desde ayudar a combatir el cáncer hasta prevenir el autismo. Y, uno de mis favoritos, el papel del sueño en limpiar el cerebro de sustancias tóxicas, fue comentado en un post del pasado mes de octubre.

Lógicamente, en este tipo de resúmenes siempre se quedan cosas en el tintero. Por ejemplo, el reciente descubrimiento de un “nuevo” código genético probablemente debería haber figurado en esta selección. Y los temas que tengo pendientes para comentar en A Ciencia Cierta incluyen cómo estimular el autocontrol mediante la excitación magnética del cerebro, cómo aumentar cinco veces la longevidad del gusano mediante dos mutaciones nada más, o la lista más reciente de las variantes que llevamos los homo sapiens modernos en nuestro genoma, que supuestamente son las que “nos hacen humanos”. Así que, como véis, ya tenemos bastantes cosas de que hablar en el 2014. Hasta entonces, feliz Navidad a todos.

La verdadera edad de tu cuerpo

a100ciacierta.com

Todo ser vivo envejece; el porqué es una cuestión central en la biología. De todas formas, con todo lo que se ha avanzado en los últimos años en el conocimiento de los procesos asociados al envejecimiento, seguimos sin tener un buen biomarcador que nos indique la edad “real” de una persona. Edad que no siempre coincide con la puramente “cronológica”: algunos, por ejemplo, aparentamos menos edad de la que tenemos (bueno, al menos eso me dicen). Estas diferencias se ven todavía más claras al comparar los distintos tejidos y órganos de una misma persona: aunque evidentemente todos tienen la misma edad cronológica, el grado de envejecimiento molecular podría ser diferente entre unos y otros. ¿Cómo medirlo de modo fiable? Según un artículo publicado recientemente en la revista Genome Biology, la respuesta está en el genoma.

Un investigador de la Universidad de California en Los Angeles ha estado cuatro años analizando datos generados por otros científicos sobre el estado en que se encuentra el genoma de miles de muestras procedentes de tejidos sanos o tumorales de personas con edades comprendidas entre los cero (algo antes de nacer) y los 101 años. En concreto, se ha fijado en un tipo de modificación conocida como metilación del ADN, que ya hace años se había relacionado con el envejecimiento. Gracias a la cantidad de datos estudiados, el científico ha podido identificar 353 sitios del genoma humano que sufren esta modificación y que -en conjunto- permiten calcular con gran exactitud la edad de las células.

Lo primero que llama la atención del estudio es la buena correlación que se da, en general, entre la edad calculada mediante este método con la edad cronológica de las distintas muestras analizadas. Otro dato interesante es que las distintas partes del cuerpo tienden a envejecer al mismo ritmo, aunque el tejido mamario suele hacerlo algo más rápido. Respecto a las células tumorales, resulta que son -de media- 36 años más viejas que las células sanas, lo que ayuda a entender la asociación tan clara que hay entre envejecimiento y cáncer. Pero algo sorprendente fue encontrar que las células madre son prácticamente “recién nacidas”. De hecho se comprueba que, al reprogramar una célula adulta para convertirla en pluripotencial, el reloj biológico se “resetea” a cero.

Las repercusiones de este hallazgo podrían ser enormes en la investigación sobre el envejecimiento, pues permite medir de modo fiable la edad de las células. Y claro, también podrías descubrir que tu cuerpo es más joven de lo que dice el DNI. O más viejo…

Y jóvenes de corazón…

células madre e infartoSigo con el tema del envejecimiento, tan popular después del último post, y rescato también una antigua noticia comentada aquí. Probablemente mis lectores no tengan ni idea de lo que es la parabiosis, pero yo se lo explico en seis segundos. Básicamente, se trata de conectar la circulación sanguínea de dos animales, de manera que ambos comparten la misma sangre (me han sobrado dos segundos, vamos mejorando). Hace poco más de un año traía a estas páginas un experimento de parabiosis en el que se conectaba un ratón joven con uno ya ancianillo, y se veía que la sangre joven había rejuvenecido el cerebro del animal añoso. Ahora, investigadores de la Universidad de Harvard han hecho algo similar para identificar moléculas encargadas de mantener el corazón en estado “joven”.

Según publican en la revista Cell, los investigadores conectaron la circulación de ratones jóvenes con otros adultos que tenían una forma de insuficiencia carcíaca debida al mal funcionamiento de las células musculares de la pared del corazón. La conexión hizo que los problemas cardiacos de los ratones viejos mejorasen, lo cual llevó a los científicos a emprender una búsqueda sistemática de posibles moléculas rejuvenecedoras de corazones. Finalmente, lograron dar con una hormona llamada GDF11 que parece ser la responsable de este dramático efecto. De hecho, comprobaron que la cantidad de esta molécula va disminuyendo con la edad. Y lo que es más importante, al inyectar GDF11 a ratones ancianos con problemas cardiacos, los investigadores obervaron una mejoría en sus corazones.

Descubrimientos como éste, y como los que hemos venido comentando aquí en los últimos meses, hacen albergar la esperanza de prolongar mucho las cifras de longevidad. Hace algún tiempo, un colega me abordó por un pasillo de la Facultad al enterarse de que voy diciendo por ahí que la esperanza media de vida a finales del siglo XXI será de unos 300 años. Uno de sus argumentos en contra es que el corazón de una persona de 80 años ha dado unos 3.000 millones de latidos, y no hay órgano que aguante eso multiplicado por cuatro. No le falta razón, si hablásemos del “mismo” corazón. Pero la idea es que a los 150 años de edad (por poner un ejemplo) nuestro corazón tenga una edad biológica “real” de 50, bien porque hayamos reemplazado todas sus células con otras más jóvenes, o bien porque hayamos hecho retroceder su reloj celular. O ambas, que es lo que más probablemente sucederá.