Siempre nos quedará Google

Supongo que mis sufridos suscriptores (o al menos unos pocos) estarán algo extrañados de que la última entrada de este blog lleve fecha del 20 de mayo de 2015. No he tenido ningún problema de salud, gracias por preguntar. La cruda realidad es que A Ciencia Cierta llevaba ocho años saliendo con una regularidad que me dejaba asombrado a mí mismo y, un día, me quedé sin fuerzas para seguir.

Hay muchas razones por la que uno escribe un blog (hay fantásticos artículos de blogs que explican esto, jaja). En mi caso, simplemente ya no veo tan claro por qué debería seguir haciéndolo. Quizás algún día en el futuro, si sucede algo extraordinario que me motive especialmente, vuelva a estas páginas. Pero, por el momento, se acabó. El dominio a100ciacierta.com expiró ayer, pero podéis acceder a todas las entradas antiguas cambiando vuestro marcador a a100ciacierta.wordpress.com. Y en cualquier caso, como diría Rick, siempre nos quedará Google…

La ventajosa mutación de la infertilidad

Embryo_8_cellsAlrededor de un tercio de los embarazos no llegan a término. En muchos casos, la pérdida tiene lugar durante las primeras semanas y se debe a la presencia de un número anormal de cromosomas (aneuploidía, como se le llama a este fenómeno en términos genéticos) en embriones de pocos días de vida. Diversos estudios han demostrado que estas anomalías del número de cromosomas son relativamente frecuentes al principio del desarrollo embrionario, tanto si se trata de una fecundación natural como in vitro. Algunas de estas aneuploidías aparecen durante las primeras divisiones celulares en el embrión, y no se sabe a ciencia cierta cuál es su causa. Según sugiere un reciente artículo científico publicado en la revista Science, podrían estar provocadas por mutaciones presentes en el genoma de la madre.

Investigadores de la Universidad de Stanford, en California, analizaron miles de variantes genéticas en embriones humanos de tres a cinco días de vida procedentes de clínicas de fecundación in vitro, además de leer también el genoma de ambos progenitores de cada embrión. Hoy en día, esto es relativamente sencillo gracias a los progresos en las tecnologías que permiten leer variantes genéticas dispersas por nuestro genoma. Armados con estos datos, los científicos fueron capaces de determinar dos cosas: por un lado, si el embrión tenía un número anormal de cromosomas; por otro, si alguno de los progenitores era portador de una variante genética asociada estadísticamente con dicha aneupoidía.

«Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre»

Los resultados fueron sorprendentes. Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre (pero no en el paterno). Dicha variante se encuentra cerca de un gen llamado PLK4 que habitualmente interviene en los procesos de separación de los cromosomas durante la división celular, lo que le hace un buen candidato a ser el responsable, al menos en parte, de estos casos de aneuploidía.

Hasta aquí, esta podría ser la típica noticia sobre un nuevo descubrimiento genético relacionado con mutaciones y enfermedades, pero la cosa va mucho más allá. En primer lugar, los investigadores se preguntaron cuál sería la frecuencia de esta variante genética en poblaciones humanas, lo cual dio la primera gran sorpresa: es MUY frecuente. De hecho, se encuentra en todas las poblaciones geográficas estudiadas, con frecuencias que van del 20% al 45%. Lo que intriga a los científicos, por tanto, es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años.

La segunda sorpresa vino al intentar responder a esta pregunta. La mutación no está en el genoma de neandertales y denisovanos, esos humanos arcaicos de los que nos separamos hace unos 400.000 años como mínimo. Es decir, que se trata de una alteración genética exclusivamente nuestra, de los sapiens modernos. Es más, la dichosa variante cae dentro de una región del genoma que ha sufrido un proceso de selección positiva llamado “barrido genético”. O sea, una región de nuestro genoma que ha sido seleccionada activamente durante los últimos 100.000 a 400.000 años, presumiblemente porque contiene algunas variantes que nos han permitido una buena adaptación al medio.

Pero ¿cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad? Se han apuntado un par de posibles respuestas; que sean convincentes o no, es algo que dejo al juicio de los lectores. Se ha dicho, por ejemplo, que esta mutación llevaría a espaciar los embarazos y así ocultar la paternidad, lo que aseguraría una mayor implicación paterna en el cuidado de las crías. O que la reducción en la fecundidad permitiría invertir más recursos en cuidar las crías ya nacidas. Pero es poco verosímil que una mutación de este tipo lleve a espaciar los embarazos viables de forma regular; lo más probable es que produzca patrones impredecibles con varios embarazos seguidos en unos casos, o muy separados en otros.

«Lo que intriga a los científicos es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años. ¿Cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad?»

Sea como fuere, este hallazgo tendrá utilidad para diagnosticar (o predecir) casos de infertilidad debidos a problemas cromosómicos al inicio del desarrollo embrionario. Pero además, este ejemplo me viene muy bien para ilustrar lo que ya incoaba en el anterior post, a raíz de las nuevas técnicas de cirugía genética que permiten modificar el genoma de embriones y así “dirigir” la futura evolución de nuestra especie. En principio, esta mutación causante de infertilidad sería un candidato ideal a ser de las primeras en erradicar de los genomas humanos actuales, ya que presumiblemente esto evitaría un buen número de casos de infertilidad. Pero por otro lado aún no sabemos por qué se ha mantenido en nuestro acervo genético desde su aparición hace miles de años. Quizás las circunstancias que le conferían un efecto ventajoso para la supervivencia ya han desaparecido, y podemos eliminarla de nuestro genoma sin efectos colaterales adversos. O quizás todavía está haciendo algo beneficioso, quién sabe si crucial, para nuestra viabilidad en el planeta. Quizás lleva a cabo un «control de calidad» que selecciona los embriones más robustos en cuanto a estabilidad cromosómica. Quizás nuestros primos neandertales desaparecieron porque carecían de este mecanismo. En ese caso, el intento de “mejorar” artificialmente nuestro genoma podría convertirse en el primer paso hacia la extinción de nuestra especie… ¿Alguien se arriesga?

Un trozo del genoma humano aumenta el tamaño del cerebro de ratones

largebrainmouseHARE5Hace exactamente 40 años, dos investigadores llamados Mary-Claire King y Allan Wilson publicaron un artículo bastante profético. Al comprobar el gran parecido entre los genes de humanos y chimpancés, propusieron que los cambios genéticos responsables de las diferencias entre ambas especies (especialmente en lo que se refiere a capacidades cognitivas y del comportamiento) debería estar en la «materia oscura» del genoma. En concreto, en unas regiones llamadas elementos reguladores que determinan cuándo, dónde y con qué fuerza se activan los distintos genes. El enorme desarrollo de la genómica en las últimas décadas ha permitido por primera vez comparar genomas completos de muchas especies, y estudios recientes han confirmado la predicción de King y Wilson. Aún así, nadie ha logrado identificar todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de un artículo publicado la semana pasada en la revista Current Biology por investigadores de la Universidad de Duke. Al parecer, ya tenemos el primer ejemplo de uno de estos cambios, y pronto podrían llegar otros.

«Nadie ha identificado todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de este artículo»

Tras una serie de sofisticados análisis bioinformáticos, los científicos encontraron más de cien regiones del genoma humano que cumplían dos condiciones: por un lado, regular la actividad de genes vecinos; por otro, haber evolucionado de forma acelerada en el genoma humano respecto al de chimpancé. De todas ellas, se quedaron con seis que parecían controlar la actividad de genes relacionados con el desarrollo del cerebro, a las que denominaron HARE1 a HARE6. Escogieron una de ellas (HARE5) para estudiarla más a fondo, porque el gen que controla tiene que ver con la velocidad a la que se multiplican las neuronas durante el desarrollo embrionario. Así que los investigadores hicieron varios experimentos, pero uno especialmente fascinante: introdujeron el elemento HARE5 humano en el lugar correspondiente del genoma de ratones de laboratorio. Es decir, que el gen equivalente de ratón pasó a estar controlado de la misma forma que en humanos.

Uno podría esperarse muchas cosas como resultado del experimento, pero no sé si alguno acertaría a predecir lo que realmente sucedió: durante el desarrollo embrionario, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%. Y la zona especialmente afectada fue el neocórtex, que es donde tienen lugar las operaciones de más alto nivel en nuestro cerebro. Brutal.

«Como resultado del experimento, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%, especialmente en el neocórtex»

Quizás algún lector avispado se ha hecho la pregunta «¿y por qué sabemos que se trata de algo exclusivamente humano?» O, dicho de otro modo, ¿sucedió lo mismo al insertar en los ratones la versión «chimpancé» de este mismo elemento genómico? Pues no, la versión chimpancé de HARE5 no hizo prácticamente nada. O sea, que esa misteriosa capacidad de acelerar el crecimiento cerebral se debe a los cambios genéticos que se introdujeron en el genoma humano desde que nuestra línea se separó de los chimpancés hace unos 7-10 millones de años. Dieciséis mutaciones, para ser más exactos, dieciséis. Recordemos que se trata de una región «extragénica», que no codifica ninguna proteína; simplemente, funciona como sitio de unión para factores de transcripción que activan un gen cercano.

«Ahora habría que introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Seguramente, veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus»

La pregunta del millón, evidentemente, es qué les sucedió a esos ratones. ¿Se hicieron más listos? ¿Rindieron mejor en los tests de inteligencia? Por desgracia, no lo sabemos porque los investigadores no dan datos. Quizás el cambio fue tan brusco que los ratones mueren al poco de nacer y no se pueden seguir estudiando. O quizás la distancia entre humanos y ratones es demasiado grande para que se puedan ver efectos de este tipo… Lo cual me sugiere el siguiente experimento que habría que hacer: introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Aunque dudo que nadie se atreva con esto, mi apuesta es que veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus, lo cual daría lugar a ríos de tinta y -de paso- a varios premios Nobel. Lo que no sé es cómo se comportarían esos chimpancés, en caso de sobrevivir. Eso lo dejo a vuestra imaginación.

El pico de los pinzones de Darwin

Charles_Robert_Darwin_by_John_CollierNo sé si los editores de Nature tenían en la cabeza la coincidencia de fechas, pero la publicación ayer de un artículo sobre los genes que regulan la forma del pico de los pinzones de las Islas Galápagos viene que ni pintado para celebrar el aniversario del nacimiento de Darwin, un 12 de febrero hace 206 años. La investigación está firmada, entre otros, por el archifamoso matrimonio Grant, que durante más de 30 años ha estado observando el comportamiento y recogiendo muestras de estos pájaros. Gracias a su paciente trabajo, ahora se ha podido leer el genoma completo de 120 ejemplares de las 15 especies de pinzones que viven en el archipiélago. El análisis de estos datos ha identificado algunas regiones que controlan la forma del pico de estos pájaros, pero además tiene implicaciones que van mucho más allá y que intentaré transmitir en este post. Pero para eso hay que comprender, hasta donde sea posible, la ciencia que hay detrás.

El genoma colectivo de las 15 especies de pinzones estudiadas revela una gran diversidad. En un genoma de tamaño cercano a los mil millones de nucleótidos, con unos 16.000 genes codificantes de proteínas, los investigadores han encontrado más de 40 millones de variantes genéticas del tipo conocido como SNPs (single nucleotide polymorphisms), o sea, cambios de una sola letra. Dentro de cada especie, dos individuos tienen entre 1,5 y 4 millones de diferencias entre ellos, en promedio. Este grado de diversidad genética es bastante alto considerando que se trata de especies que se han diferenciado hace relativamente poco, en el último millón y medio de años cuando llegaron a esas islas desde el continente americano.

«El análisis del genoma de 15 especies de pinzones revela un grado de diversidad genética bastante alto, considerando que se trata de especies que se han diferenciado hace relativamente poco»

Esta expansión rápida tras la colonización de las islas, que los científicos denominan radiación, es una de las causas de que la clasificación de estas especies, siguiendo únicamente criterios morfológicos, sea complicada. Además, las condiciones ambientales han cambiado de modo a veces drástico, como en la sequía de 1985 que provocó la aparición de picos más finos en la especie Geospiza fortis de la isla Daphne Mayor. Los investigadores confiaban que la lectura y comparación de los genomas completos de todas estas especies resolvería alguno de estos problemas, y realmente así ha sido. De hecho, documentan que ha habido bastante flujo genético de unas especies a otras, un fenómeno que los expertos llaman introgresión, lo cual indica que no están totalmente aisladas entre sí desde el punto de vista reproductivo: de ahí que algunos caracteres morfológicos aparezcan en especies distintas y en islas diferentes. A un nivel más filosófico, esto también muestra la insuficiencia de las definiciones clásicas de especie, porque las poblaciones de animales tienen barreras difusas y siguen una dinámica que se resiste a nuestra obsesión por sistematizar y clasificarlo todo.

Esto se ve muy bien en uno de los caracteres mejor estudiados en estos pinzones: el pico. Básicamente hay dos tipos extremos de pico, picos romos, robustos, y picos más finos y puntiagudos. Algunas especies sólo muestra picos de un tipo, como Geospiza magnirostris de la isla Genovesa (con picos romos). Otras especies tienen distintos tipo de pico según la isla que habitan, siendo el mejor ejemplo la especie Geospiza conirostris que muestra picos romos en la isla Española pero picos finos en la isla Genovesa. El caso extremo sería Geospiza fortis, que dentro de la misma isla Daphne Mayor muestra picos de ambos tipos. Los científicos querían encontrar las regiones del genoma que puedan explicar esta variabilidad, y para ello compararon los genomas de las especies más extremas en cuanto al tipo de pico: los G. magnirostris y G. conirostris de Española por un lado, frente a G. conirostris de Genovesa (y otra especie con picos finos) por otro.

«El análisis de 335 polimorfismos en el gen ALX1 muestra que los pinzones con pico fino son homocigotos para los alelos más antiguos, mientras que los pinzones de pico romo han sustituido esos polimorfismos por una variante más moderna»

Los detalles del análisis no son del caso, pero baste decir que calcularon el índice de fijación de Wright a lo largo de todo el genoma de estas especies, buscando regiones en las que la variabilidad genética hubiese disminuido mucho en uno de estos grupos (por haber fijado uno de los dos posibles alelos). De las 15 regiones más significativas, se centraron en una que contiene el gen ALX1, que curiosamente es un gen homeobox relacionado con la formación de las estructuras de la cara. En humanos, la mutación de este gen da lugar a malformaciones faciales, lo cual le hace un magnífico candidato a controlar también la forma del pico en los pinzones. Pues bien, el análisis identificó una región de 240 kilobases con 335 SNPs que discriminaban perfectamente los dos tipos de pico. Los pinzones con pico fino eran homocigotos para los alelos más antiguos, mientras que los pinzones de pico romo habían sustituido esos 335 polimorfismos por una variante más moderna.

El resultado es espectacular, pero la cosa no queda ahí. Al ver qué sucedía en los genomas de otra especie de pinzones de pico fino (Geospiza difficilis) los investigadores comprobaron que tienen únicamente los alelos correspondientes a ese tipo de pico. Y lo más increíble es el caso de Geospiza fortis, que como se recordará muestra gran variedad de tipos de pico: los alelos de tipo «fino» aumentan significativamente en los pájaros de esta especie que tienen picos más finos, y los alelos de tipo «romo» en los que tienen picos más romos.

«Los investigadores han evidenciado la importancia de la introgresión y el flujo genético en la radiación adaptativa de estos pájaros, y de paso han propuesto una nueva clasificación más acorde con los resultados genómicos»

Evidentemente, es poco probable que la estructura del pico esté controlada sólo por un gen, aunque se trate de un gen homeobox que activa a otros genes. Aún así, los datos demuestran que la variación de un gen o unos pocos genes es capaz de orquestar cambios globales en las redes transcripcionales que regulan el desarrollo embrionario de una estructura compleja como el pico. Al mismo tiempo, los investigadores han evidenciado la importancia de la introgresión y el flujo genético en la radiación adaptativa de estos pájaros, y de paso han propuesto una nueva clasificación más acorde con los resultados genómicos. Lo cual no es poco. Felicidades, señor Darwin…

 

Los números de 2014

Los duendes de las estadísticas de WordPress.com prepararon un informe sobre el año 2014 de este blog.

Aquí hay un extracto:

La sala de conciertos de la Ópera de Sydney contiene 2.700 personas. Este blog ha sido visto cerca de 44.000 veces en 2014. Si fuera un concierto en el Sydney Opera House, se necesitarían alrededor de 16 representaciones con entradas agotadas para que todos lo vean.

Haz click para ver el informe completo.