Siempre nos quedará Google

Supongo que mis sufridos suscriptores (o al menos unos pocos) estarán algo extrañados de que la última entrada de este blog lleve fecha del 20 de mayo de 2015. No he tenido ningún problema de salud, gracias por preguntar. La cruda realidad es que A Ciencia Cierta llevaba ocho años saliendo con una regularidad que me dejaba asombrado a mí mismo y, un día, me quedé sin fuerzas para seguir.

Hay muchas razones por la que uno escribe un blog (hay fantásticos artículos de blogs que explican esto, jaja). En mi caso, simplemente ya no veo tan claro por qué debería seguir haciéndolo. Quizás algún día en el futuro, si sucede algo extraordinario que me motive especialmente, vuelva a estas páginas. Pero, por el momento, se acabó. El dominio a100ciacierta.com expiró ayer, pero podéis acceder a todas las entradas antiguas cambiando vuestro marcador a a100ciacierta.wordpress.com. Y en cualquier caso, como diría Rick, siempre nos quedará Google…

La ventajosa mutación de la infertilidad

Embryo_8_cellsAlrededor de un tercio de los embarazos no llegan a término. En muchos casos, la pérdida tiene lugar durante las primeras semanas y se debe a la presencia de un número anormal de cromosomas (aneuploidía, como se le llama a este fenómeno en términos genéticos) en embriones de pocos días de vida. Diversos estudios han demostrado que estas anomalías del número de cromosomas son relativamente frecuentes al principio del desarrollo embrionario, tanto si se trata de una fecundación natural como in vitro. Algunas de estas aneuploidías aparecen durante las primeras divisiones celulares en el embrión, y no se sabe a ciencia cierta cuál es su causa. Según sugiere un reciente artículo científico publicado en la revista Science, podrían estar provocadas por mutaciones presentes en el genoma de la madre.

Investigadores de la Universidad de Stanford, en California, analizaron miles de variantes genéticas en embriones humanos de tres a cinco días de vida procedentes de clínicas de fecundación in vitro, además de leer también el genoma de ambos progenitores de cada embrión. Hoy en día, esto es relativamente sencillo gracias a los progresos en las tecnologías que permiten leer variantes genéticas dispersas por nuestro genoma. Armados con estos datos, los científicos fueron capaces de determinar dos cosas: por un lado, si el embrión tenía un número anormal de cromosomas; por otro, si alguno de los progenitores era portador de una variante genética asociada estadísticamente con dicha aneupoidía.

“Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre”

Los resultados fueron sorprendentes. Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre (pero no en el paterno). Dicha variante se encuentra cerca de un gen llamado PLK4 que habitualmente interviene en los procesos de separación de los cromosomas durante la división celular, lo que le hace un buen candidato a ser el responsable, al menos en parte, de estos casos de aneuploidía.

Hasta aquí, esta podría ser la típica noticia sobre un nuevo descubrimiento genético relacionado con mutaciones y enfermedades, pero la cosa va mucho más allá. En primer lugar, los investigadores se preguntaron cuál sería la frecuencia de esta variante genética en poblaciones humanas, lo cual dio la primera gran sorpresa: es MUY frecuente. De hecho, se encuentra en todas las poblaciones geográficas estudiadas, con frecuencias que van del 20% al 45%. Lo que intriga a los científicos, por tanto, es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años.

La segunda sorpresa vino al intentar responder a esta pregunta. La mutación no está en el genoma de neandertales y denisovanos, esos humanos arcaicos de los que nos separamos hace unos 400.000 años como mínimo. Es decir, que se trata de una alteración genética exclusivamente nuestra, de los sapiens modernos. Es más, la dichosa variante cae dentro de una región del genoma que ha sufrido un proceso de selección positiva llamado “barrido genético”. O sea, una región de nuestro genoma que ha sido seleccionada activamente durante los últimos 100.000 a 400.000 años, presumiblemente porque contiene algunas variantes que nos han permitido una buena adaptación al medio.

Pero ¿cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad? Se han apuntado un par de posibles respuestas; que sean convincentes o no, es algo que dejo al juicio de los lectores. Se ha dicho, por ejemplo, que esta mutación llevaría a espaciar los embarazos y así ocultar la paternidad, lo que aseguraría una mayor implicación paterna en el cuidado de las crías. O que la reducción en la fecundidad permitiría invertir más recursos en cuidar las crías ya nacidas. Pero es poco verosímil que una mutación de este tipo lleve a espaciar los embarazos viables de forma regular; lo más probable es que produzca patrones impredecibles con varios embarazos seguidos en unos casos, o muy separados en otros.

“Lo que intriga a los científicos es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años. ¿Cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad?”

Sea como fuere, este hallazgo tendrá utilidad para diagnosticar (o predecir) casos de infertilidad debidos a problemas cromosómicos al inicio del desarrollo embrionario. Pero además, este ejemplo me viene muy bien para ilustrar lo que ya incoaba en el anterior post, a raíz de las nuevas técnicas de cirugía genética que permiten modificar el genoma de embriones y así “dirigir” la futura evolución de nuestra especie. En principio, esta mutación causante de infertilidad sería un candidato ideal a ser de las primeras en erradicar de los genomas humanos actuales, ya que presumiblemente esto evitaría un buen número de casos de infertilidad. Pero por otro lado aún no sabemos por qué se ha mantenido en nuestro acervo genético desde su aparición hace miles de años. Quizás las circunstancias que le conferían un efecto ventajoso para la supervivencia ya han desaparecido, y podemos eliminarla de nuestro genoma sin efectos colaterales adversos. O quizás todavía está haciendo algo beneficioso, quién sabe si crucial, para nuestra viabilidad en el planeta. Quizás lleva a cabo un “control de calidad” que selecciona los embriones más robustos en cuanto a estabilidad cromosómica. Quizás nuestros primos neandertales desaparecieron porque carecían de este mecanismo. En ese caso, el intento de “mejorar” artificialmente nuestro genoma podría convertirse en el primer paso hacia la extinción de nuestra especie… ¿Alguien se arriesga?

Hacia la nueva Humanidad

anonymousA mediados de marzo pasado varios investigadores firmaban en la revista Nature un comentario titulado “No modifiquéis la línea germinal humana” (Don’t edit the human germ line). Básicamente, proponen que se debería declarar algún tipo de moratoria sobre aquellos experimentos destinados a corregir el genoma humano en los que dichas modificaciones se puedan transmitir a la descendencia y extenderse por poblaciones humanas. Comentaba este asunto ayer durante mi colaboración habitual en La Mecánica del Caracol, el programa de ciencia de Radio Euskadi dirigido por Eva Caballero. Lo que no sabía es que horas después de mi intervención el tema daría un giro inesperado. Para entenderlo tenemos que hacer un poco de historia.

La idea de corregir mutaciones que causan enfermedades genéticas viene de lejos, y está en el origen de lo que conocemos como terapia génica. Pero las herramientas para corregir con gran precisión una letra concreta del genoma no existían, por lo que habitualmente la terapia génica se ha limitado a liberar genes al interior de determinadas células del cuerpo. Utilizaré el ejemplo de la hemofilia, por ser una enfermedad genética frecuente y bien conocida. El tratamiento convencional consiste en infusiones del factor de coagulación que estos enfermos no pueden fabricar debido a una mutación en el gen correspondiente. Lo que hacen las terapias génicas que ya se están ensayando en humanos es utilizar un virus para llevar copias correctas de este gen al hígado o al órgano concreto que se quiera tratar, de forma que el paciente pueda fabricar el factor de coagulación y no sean necesarias más infusiones. Pero esto no afectará a su descendencia, que seguirá heredando la mutación según las leyes de Mendel. Para eliminar completamente la enfermedad en esa familia sería necesario modificar el genoma y corregir esa mutación en todas y cada una de las células del cuerpo, incluidas las células germinales (espermatozoides u óvulos). Así, los futuros descendientes estarán ya libres de la mutación y, por tanto, de la enfermedad. Pero claro, una intervención de este tipo parece algo de ciencia ficción. Para nada…

“Si la cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo, incluidas las células germinales, llevarán un genoma reparado. La mutación ya no pasará a generaciones futuras”

El nombre que hay que recordar en CRISPR/Cas. No voy a explicar qué significa, ni cómo funciona, pero básicamente es un sistema que usan las bacterias para defenderse de los virus, cortando en trocitos el genoma del agresor. En 2012 este sistema se modificó para utilizarlo como una herramienta de ingeniería genética que permitiese “editar” genes, es decir, introducir modificaciones en un genoma con alta precisión. Desde entonces se ha empleado con éxito para modificar los genomas de plantas, gusanos, peces, moscas, ratones y –cómo no- células humanas. Cualquiera que utilice esta tecnología (como mi colega del laboratorio de al lado, que trabaja con el gusano C. elegans) sabe que el sistema no es 100% efectivo, y que existe un cierto riesgo de provocar cambios genéticos distintos al que uno pretendía introducir. Pero aun así el potencial de esta tecnología en el campo de la biomedicina es enorme. Si esta cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo llevarán un genoma reparado; todas, incluidas las células germinales. La mutación ya no pasará a generaciones futuras, la corrección es permanente.

Lo cual es perfectamente posible, si esta nueva tecnología se emplea en combinación con las técnicas convencionales de reproducción asistida. Hace unos meses, por ejemplo, contaba aquí la curación de ratones que sufren distrofia muscular de Duchenne utilizando CRISPR/Cas para corregir una mutación en embriones que están es su fase más inicial (cuando tienen una sola célula). Casi al mismo tiempo, investigadores de Nanjing, en la República Popular China, publicaron en la revista Cell la introducción de dos cambios genéticos en monos, usando la misma estrategia. Era cuestión de tiempo que alguien hiciese lo mismo en embriones humanos, de ahí el comentario aparecido en Nature al que me refería al principio de este post: “¡no modifiquéis la línea germinal humana, al menos por ahora!” Consejo que parece haber caído en saco roto, porque ayer mismo, pocas horas después de mi intervención radiofónica, veo en twitter que la revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de otros investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos.

La cosa es un poco más compleja, porque para salvar problemas éticos los investigadores inyectaron las moléculas correctoras en embriones humanos tri-pronucleares, es decir, embriones que llevan el material genético de un óvulo y de dos espermatozoides. Tales cigotos aparecen en ocasiones en las técnicas de fertilización in vitro y no son viables, lo cual supone una cierta medida de precaución por parte de estos científicos. En cualquier caso, los resultados tampoco fueron un gran éxito: de 81 embriones inyectados, sobrevivieron 71 y sólo unos pocos portaban la corrección genética adecuada. Hubo algunos con cambios genéticos en otras regiones del genoma, lo cual es totalmente inaceptable si se pretende utilizar esta terapia en humanos. De hecho, al parecer las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea y por la falta de reflexión y consenso que todavía existe en la comunidad científica y en la sociedad al respecto.

“La revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos. Las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea”

Otro de los problemas es que los embriones correctamente tratados resultaron ser mosaicos, es decir, una mezcla de células corregidas y no corregidas. Esto supone otro obstáculo importante, porque no asegura la curación completa de la enfermedad. Pero es un problema que podría resolverse fácilmente, porque esta misma semana investigadores de la Universidad de San Diego publicaban en la revista Science una variación de esta tecnología que lleva el sonoro nombre de Mutagenic Chain Reaction. O sea, una especie de reacción en cadena de correcciones genéticas. En este caso los investigadores trabajaban con moscas, introduciendo en sus genomas un gen que cambia el color de los ojos. Para que esto suceda es necesario corregir las dos copias de ese gen en cada célula, pero CRISPR/Cas habitualmente sólo repara una de las dos copias. Por tanto, estos científicos modificaron el sistema de modo que, una vez que se ha corregido una de las copias, la propia célula fabrica las moléculas necesarias para corregir la otra copia. Y la cosa no se para ahí (por eso se llama reacción en cadena), porque con cada nueva generación la copia corregida se encargará de corregir cualquier otra posible copia no corregida con la que se encuentre en un nuevo embrión. Dicho de otro modo, la versión “corregida” se extenderá por toda esa población en unas pocas generaciones. Esto podría venir muy bien para crear animales de laboratorio con determinadas características o para acabar con enfermedades transmitidas por insectos, como la malaria. En el caso de humanos, las posibles consecuencias van más allá de la medicina y entran en el terreno de la ciencia ficción.

Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución”

Lo que está claro es que ahora cualquier laboratorio que tenga cierta experiencia en técnicas de fertilización in vitro podrá utilizar estas tecnologías para crear embriones modificados genéticamente, siempre y cuando lo permita la legislación local. Varios países miembros de la Unión Europea prohíben la modificación de la línea germinal, pero la situación en Estados Unidos es más ambigua. En definitiva, la pregunta es si la sociedad está dispuesta a aprobar la modificación de nuestra línea germinal, y en qué condiciones. Varios estudios muestran que el público rechazaría masivamente la aplicación de esta tecnología para conseguir niños “perfectos”, más inteligentes o más fuertes. Sin embargo, la mayoría aprobarían su uso para erradicar enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la hemofilia, o la distrofia muscular. El problema, como siempre, radica en dónde situar el límite; incluso, si es realista pensar que se podrá establecer un límite…

A mi juicio, ésto es precisamente lo más fascinante de todo este asunto: no sabemos dónde nos llevará. Está claro que hoy por hoy la tecnología CRISPR/Cas todavía no es 100% fiable, pero eso es algo que los científicos solucionarán en pocos años. Entonces, llegará un momento en que se podrán generar niños perfectos que formen una casta genética privilegiada a lo Gattaca. O replicantes a lo Blade Runner. O, simplemente, seres humanos modificados genéticamente para vivir ciento cincuenta años sin padecer enfermedades asociadas al envejecimiento. Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución. Lo terrible sería que cuando llegue ese momento no estemos preparados para tomar tal decisión, por falta de reflexión y consenso. Porque entonces, unos pocos la tomarán por todos los demás.

¿Por qué nuestro cerebro es especial? La respuesta está (probablemente) en el genoma…

epigenética sustancias tóxicasComprender cómo la actividad cerebral da lugar a estados mentales exclusivos de humanos es, sin duda, uno de los grandes desafíos científicos que quedan por resolver. Para abordar este problema es fundamental el estudio de la corteza cerebral (también llamada neocortex), la capa más externa del cerebro formada por billones de neuronas y organizada en unas cincuenta áreas claramente delimitadas, cada una de las cuales se asocia con funciones concretas como los movimientos, el tacto, la formación de las imágenes visuales, la comprensión gramatical, etcétera. Sabemos la importancia que tiene la corteza cerebral para explicar rasgos típicamente humanos como el pensamiento abstracto, la auto-conciencia o el lenguaje. De hecho, el neocortex ocupa prácticamente el 80% de la masa del cerebro humano, lo que representa un salto importante respecto a otros grandes simios en los que esta estructura es más reducida. La pregunta que debemos responder, por tanto, es cómo se ha dado este salto evolutivo.

“Uno de los grandes desafíos científicos es comprender cómo se ha dado el salto evolutivo que dio lugar al neocortex en el cerebro humano”

Como sucede con cualquier otra estructura corporal, la formación del cerebro y de la corteza están determinadas por el proceso de desarrollo embrionario. Por tanto, la pregunta anterior se podría formular de otro modo: ¿cómo se ha modificado el desarrollo embrionario del cerebro en humanos, respecto a otros animales? Dado que el desarrollo embrionario es principalmente el resultado de la ejecución de un programa genético, la respuesta habrá que buscarla en nuestro genoma. Pero, hasta ahora, los intentos de encontrar cambios en el genoma que puedan explicar las innovaciones morfológicas en el cerebro humano han sido infructuosos. Esto se debe a que dicha búsqueda se ha centrado tradicionalmente en los genes, o para ser más precisos en los genes que codifican proteínas. Excluyendo la conocida historia de FOXP2, hay pocos cambios genéticos de este tipo que sean exclusivos de humanos y que tengan relevancia en el desarrollo del cerebro.

La solución, por tanto, tendrá que venir por otro lado, buscando en otro tipo de secuencias distintas a los genes codificantes de proteínas. Desde que, hace unos años, se completó un inventario exhaustivo de todos los elementos funcionales del genoma humano, los científicos son conscientes de la existencia de millones de pequeñas regiones genómicas que se encargan de regular la actividad de nuestros genes. Muchos nos hemos interesado por los llamados enhancers, elementos que potencian la actividad génica y explican el hecho de que ciertos genes estén activos únicamente en determinados tejidos o tipos celulares. Algunos de estos enhancers juegan un papel muy claro en el desarrollo cerebral, especialmente en humanos, como contaba aquí en el último post. Una nueva investigación realizada por científicos de Yale y publicada en la revista Science revela la auténtica magnitud de este fenómeno.

“Científicos de Yale han identificado miles de enhancers, activos únicamente en humanos, que regulan genes responsables de la formación del neocortex durante el desarrollo embrionario”

Los investigadores compararon el genoma humano con el de un primate (el mono rhesus o macaco) y con el de ratón, centrándose precisamente en estas regiones que potencian la actividad de los genes. Analizaron dos marcas epigenéticas que revelan específicamente dónde están los enhancers activos, y realizaron estos análisis en genomas procedentes de cerebros en periodos embrionarios en que se está formando la corteza cerebral. Esto les permitió identificar los elementos que están activos durante el desarrollo de la corteza cerebral en humanos pero no en mono rhesus o ratón: unos 12.000, de un total de 50.000 enhancers analizados. Gracias a los datos de otro proyecto llamado BrainSpan, que permite ver la actividad de los genes que tienen que ver con el desarrollo cerebral durante el periodo embrionario, los científicos constataron que esta colección de enhancers específicamente humanos es en gran medida responsable de los cambios genéticos que han llevado a la evolución del neocortex humano.

Lo más interesante viene después, al analizar con más detalle las funciones de los cientos de genes implicados. Como es habitual en biología moderna, todos estos genes se organizan en redes modulares formadas por cientos de nodos que interactúan entre sí (cada nodo es un gen). Pues bien, las redes identificadas en este trabajo incluyen los principales procesos y vías celulares que son cruciales para el desarrollo del neocortex: la formación de patrones en la corteza cerebral, la migración de las neuronas, la velocidad de renovación de las células madre cerebrales, etc. Lo cual abre un panorama apasionante a los que nos dedicamos al estudio de estas pequeñas regiones genómicas. El reto, ahora, es llegar algún día a comprender cómo todas ellas han ido evolucionando conjuntamente para configurar un programa de desarrollo capaz de generar una estructura tan compleja como el cerebro humano.

Un trozo del genoma humano aumenta el tamaño del cerebro de ratones

largebrainmouseHARE5Hace exactamente 40 años, dos investigadores llamados Mary-Claire King y Allan Wilson publicaron un artículo bastante profético. Al comprobar el gran parecido entre los genes de humanos y chimpancés, propusieron que los cambios genéticos responsables de las diferencias entre ambas especies (especialmente en lo que se refiere a capacidades cognitivas y del comportamiento) debería estar en la “materia oscura” del genoma. En concreto, en unas regiones llamadas elementos reguladores que determinan cuándo, dónde y con qué fuerza se activan los distintos genes. El enorme desarrollo de la genómica en las últimas décadas ha permitido por primera vez comparar genomas completos de muchas especies, y estudios recientes han confirmado la predicción de King y Wilson. Aún así, nadie ha logrado identificar todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de un artículo publicado la semana pasada en la revista Current Biology por investigadores de la Universidad de Duke. Al parecer, ya tenemos el primer ejemplo de uno de estos cambios, y pronto podrían llegar otros.

“Nadie ha identificado todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de este artículo”

Tras una serie de sofisticados análisis bioinformáticos, los científicos encontraron más de cien regiones del genoma humano que cumplían dos condiciones: por un lado, regular la actividad de genes vecinos; por otro, haber evolucionado de forma acelerada en el genoma humano respecto al de chimpancé. De todas ellas, se quedaron con seis que parecían controlar la actividad de genes relacionados con el desarrollo del cerebro, a las que denominaron HARE1 a HARE6. Escogieron una de ellas (HARE5) para estudiarla más a fondo, porque el gen que controla tiene que ver con la velocidad a la que se multiplican las neuronas durante el desarrollo embrionario. Así que los investigadores hicieron varios experimentos, pero uno especialmente fascinante: introdujeron el elemento HARE5 humano en el lugar correspondiente del genoma de ratones de laboratorio. Es decir, que el gen equivalente de ratón pasó a estar controlado de la misma forma que en humanos.

Uno podría esperarse muchas cosas como resultado del experimento, pero no sé si alguno acertaría a predecir lo que realmente sucedió: durante el desarrollo embrionario, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%. Y la zona especialmente afectada fue el neocórtex, que es donde tienen lugar las operaciones de más alto nivel en nuestro cerebro. Brutal.

“Como resultado del experimento, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%, especialmente en el neocórtex”

Quizás algún lector avispado se ha hecho la pregunta “¿y por qué sabemos que se trata de algo exclusivamente humano?” O, dicho de otro modo, ¿sucedió lo mismo al insertar en los ratones la versión “chimpancé” de este mismo elemento genómico? Pues no, la versión chimpancé de HARE5 no hizo prácticamente nada. O sea, que esa misteriosa capacidad de acelerar el crecimiento cerebral se debe a los cambios genéticos que se introdujeron en el genoma humano desde que nuestra línea se separó de los chimpancés hace unos 7-10 millones de años. Dieciséis mutaciones, para ser más exactos, dieciséis. Recordemos que se trata de una región “extragénica”, que no codifica ninguna proteína; simplemente, funciona como sitio de unión para factores de transcripción que activan un gen cercano.

“Ahora habría que introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Seguramente, veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus”

La pregunta del millón, evidentemente, es qué les sucedió a esos ratones. ¿Se hicieron más listos? ¿Rindieron mejor en los tests de inteligencia? Por desgracia, no lo sabemos porque los investigadores no dan datos. Quizás el cambio fue tan brusco que los ratones mueren al poco de nacer y no se pueden seguir estudiando. O quizás la distancia entre humanos y ratones es demasiado grande para que se puedan ver efectos de este tipo… Lo cual me sugiere el siguiente experimento que habría que hacer: introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Aunque dudo que nadie se atreva con esto, mi apuesta es que veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus, lo cual daría lugar a ríos de tinta y -de paso- a varios premios Nobel. Lo que no sé es cómo se comportarían esos chimpancés, en caso de sobrevivir. Eso lo dejo a vuestra imaginación.

El pico de los pinzones de Darwin

Charles_Robert_Darwin_by_John_CollierNo sé si los editores de Nature tenían en la cabeza la coincidencia de fechas, pero la publicación ayer de un artículo sobre los genes que regulan la forma del pico de los pinzones de las Islas Galápagos viene que ni pintado para celebrar el aniversario del nacimiento de Darwin, un 12 de febrero hace 206 años. La investigación está firmada, entre otros, por el archifamoso matrimonio Grant, que durante más de 30 años ha estado observando el comportamiento y recogiendo muestras de estos pájaros. Gracias a su paciente trabajo, ahora se ha podido leer el genoma completo de 120 ejemplares de las 15 especies de pinzones que viven en el archipiélago. El análisis de estos datos ha identificado algunas regiones que controlan la forma del pico de estos pájaros, pero además tiene implicaciones que van mucho más allá y que intentaré transmitir en este post. Pero para eso hay que comprender, hasta donde sea posible, la ciencia que hay detrás.

El genoma colectivo de las 15 especies de pinzones estudiadas revela una gran diversidad. En un genoma de tamaño cercano a los mil millones de nucleótidos, con unos 16.000 genes codificantes de proteínas, los investigadores han encontrado más de 40 millones de variantes genéticas del tipo conocido como SNPs (single nucleotide polymorphisms), o sea, cambios de una sola letra. Dentro de cada especie, dos individuos tienen entre 1,5 y 4 millones de diferencias entre ellos, en promedio. Este grado de diversidad genética es bastante alto considerando que se trata de especies que se han diferenciado hace relativamente poco, en el último millón y medio de años cuando llegaron a esas islas desde el continente americano.

“El análisis del genoma de 15 especies de pinzones revela un grado de diversidad genética bastante alto, considerando que se trata de especies que se han diferenciado hace relativamente poco”

Esta expansión rápida tras la colonización de las islas, que los científicos denominan radiación, es una de las causas de que la clasificación de estas especies, siguiendo únicamente criterios morfológicos, sea complicada. Además, las condiciones ambientales han cambiado de modo a veces drástico, como en la sequía de 1985 que provocó la aparición de picos más finos en la especie Geospiza fortis de la isla Daphne Mayor. Los investigadores confiaban que la lectura y comparación de los genomas completos de todas estas especies resolvería alguno de estos problemas, y realmente así ha sido. De hecho, documentan que ha habido bastante flujo genético de unas especies a otras, un fenómeno que los expertos llaman introgresión, lo cual indica que no están totalmente aisladas entre sí desde el punto de vista reproductivo: de ahí que algunos caracteres morfológicos aparezcan en especies distintas y en islas diferentes. A un nivel más filosófico, esto también muestra la insuficiencia de las definiciones clásicas de especie, porque las poblaciones de animales tienen barreras difusas y siguen una dinámica que se resiste a nuestra obsesión por sistematizar y clasificarlo todo.

Esto se ve muy bien en uno de los caracteres mejor estudiados en estos pinzones: el pico. Básicamente hay dos tipos extremos de pico, picos romos, robustos, y picos más finos y puntiagudos. Algunas especies sólo muestra picos de un tipo, como Geospiza magnirostris de la isla Genovesa (con picos romos). Otras especies tienen distintos tipo de pico según la isla que habitan, siendo el mejor ejemplo la especie Geospiza conirostris que muestra picos romos en la isla Española pero picos finos en la isla Genovesa. El caso extremo sería Geospiza fortis, que dentro de la misma isla Daphne Mayor muestra picos de ambos tipos. Los científicos querían encontrar las regiones del genoma que puedan explicar esta variabilidad, y para ello compararon los genomas de las especies más extremas en cuanto al tipo de pico: los G. magnirostris y G. conirostris de Española por un lado, frente a G. conirostris de Genovesa (y otra especie con picos finos) por otro.

“El análisis de 335 polimorfismos en el gen ALX1 muestra que los pinzones con pico fino son homocigotos para los alelos más antiguos, mientras que los pinzones de pico romo han sustituido esos polimorfismos por una variante más moderna”

Los detalles del análisis no son del caso, pero baste decir que calcularon el índice de fijación de Wright a lo largo de todo el genoma de estas especies, buscando regiones en las que la variabilidad genética hubiese disminuido mucho en uno de estos grupos (por haber fijado uno de los dos posibles alelos). De las 15 regiones más significativas, se centraron en una que contiene el gen ALX1, que curiosamente es un gen homeobox relacionado con la formación de las estructuras de la cara. En humanos, la mutación de este gen da lugar a malformaciones faciales, lo cual le hace un magnífico candidato a controlar también la forma del pico en los pinzones. Pues bien, el análisis identificó una región de 240 kilobases con 335 SNPs que discriminaban perfectamente los dos tipos de pico. Los pinzones con pico fino eran homocigotos para los alelos más antiguos, mientras que los pinzones de pico romo habían sustituido esos 335 polimorfismos por una variante más moderna.

El resultado es espectacular, pero la cosa no queda ahí. Al ver qué sucedía en los genomas de otra especie de pinzones de pico fino (Geospiza difficilis) los investigadores comprobaron que tienen únicamente los alelos correspondientes a ese tipo de pico. Y lo más increíble es el caso de Geospiza fortis, que como se recordará muestra gran variedad de tipos de pico: los alelos de tipo “fino” aumentan significativamente en los pájaros de esta especie que tienen picos más finos, y los alelos de tipo “romo” en los que tienen picos más romos.

“Los investigadores han evidenciado la importancia de la introgresión y el flujo genético en la radiación adaptativa de estos pájaros, y de paso han propuesto una nueva clasificación más acorde con los resultados genómicos”

Evidentemente, es poco probable que la estructura del pico esté controlada sólo por un gen, aunque se trate de un gen homeobox que activa a otros genes. Aún así, los datos demuestran que la variación de un gen o unos pocos genes es capaz de orquestar cambios globales en las redes transcripcionales que regulan el desarrollo embrionario de una estructura compleja como el pico. Al mismo tiempo, los investigadores han evidenciado la importancia de la introgresión y el flujo genético en la radiación adaptativa de estos pájaros, y de paso han propuesto una nueva clasificación más acorde con los resultados genómicos. Lo cual no es poco. Felicidades, señor Darwin…

 

Los secretos de la evolución de las aves (y por qué esto nos afecta)

birdsTerminé 2014 prometiendo que mi primer post del año sería sobre este hallazgo, y lo prometido es deuda. Aunque más que un hallazgo se trata de un auténtico tesoro, al menos para los que nos dedicamos a esto del genoma. Para hacerse una idea, los cálculos computacionales necesarios para realizar esta investigación equivalen a unos trescientos años (sí, 300 años) de uso de CPU y precisaron superordenadores con 1 terabyte de RAM.

Lo cual es comprensible si consideramos que la tarea en cuestión ha sido el análisis de la secuencia de los genomas completos de cuarenta y ocho especies de pájaros, una muestra representativa de un grupo taxonómico conocido como Neoaves que comprende la gran mayoría de los pájaros. Desde el pato hasta el águila, pasando por el avestruz, los investigadores leyeron la secuencia completa de estos 48 genomas y a continuación los analizaron con nuevas técnicas computacionales. Así lograron resolver algunos enigmas que sobrevolaban el terreno de la evolución de las aves; de paso, hicieron algunas observaciones que darán mucho trabajo a futuras generaciones de científicos.

“Los cálculos computacionales necesarios para realizar esta investigación equivalen a unos trescientos años de uso de CPU”

Todo este arsenal de datos ha sido publicado en casi treinta artículos científicos en varias revistas, por lo que comentarlo con cierto detalle está fuera del alcance de este blog. Me referiré simplemente a dos aspectos principales, que son objeto de sendos artículos publicados en la revista Science. En primer lugar, como es lógico, está la cuestión de la evolución de las aves. Los análisis realizados hasta ahora no habían sido concluyentes, ya que el árbol familiar de las aves se presta a diversas interpretaciones dependiendo de cuáles genes o cuáles características se escojan para construirlo. Ahora, con la secuencia del genoma completo de especies representativas de todo el rango de diversidad de las Neoaves, muchas de las cuestiones debatidas parecen haber quedado resueltas, como por ejemplo la rápida expansión de este grupo tras la gran extinción que acabó con los dinosaurios hace 65 millones de años, o el triple origen independiente de las aves acuáticas.

Además, el paisaje genómico de las aves resulta ser bastante peculiar, comparado incluso con el de otros reptiles. Los pájaros tienen genomas más pequeños, con cromosomas minúsculos muy fragmentados y con un número relativamente bajo de genes (el 70% de los que tenemos los humanos, más o menos). Aunque la velocidad a la que han evolucionado estos genomas es lenta, algunas regiones o familias concretas de genes muestran una evolución acelerada en especies de pájaros que han desarrollado fenotipos similares. Y esto podría ayudar a explicar cómo algunos rasgos típicos de las aves (esqueleto más ligero, plumas de colores, visión en color, etcétera) han aparecido varias veces independientemente.

“Con la secuencia del genoma completo de estas especies, muchas de las cuestiones debatidas sobre la evolución de las Neoaves parecen haber quedado resueltas”

Precisamente sobre uno de estos rasgos convergentes se centra el otro artículo publicado en Science: el aprendizaje vocal. Como los humanos, algunas especies de aves pueden aprender vocalizaciones (el canto); otras especies, en cambio, no. Los científicos creen que este rasgo ha aparecido independientemente en las aves al menos en dos momentos, posiblemente tres. Analizando las nuevas secuencias, los investigadores pudieron acotar varios cientos de regiones reguladoras (responsables de activar o silenciar genes) que muestran evolución acelerada en los pájaros capaces de aprendizaje vocal. Como era de esperar, los genes regulados por estas regiones están relacionados mayoritariamente con los centros cerebrales responsables del canto de las aves y de su aprendizaje. Lo fascinante es la estrecha relación de todo esto con el habla humana.

Que el canto de los pájaros y nuestro lenguaje guardan una cierta similitud es algo bien conocido por los científicos. Ahora sabemos algo más, algo crucial: dicho parecido se debe a que ambos procesos usan circuitos genéticos similares. Por ejemplo, los investigadores hallaron unos cincuenta genes cuya actividad varía de forma parecida en los cerebros de pájaros cantores y de humanos, pero no en los cerebros de pájaros que no cantan o de primates (que no hablan). Se trata de genes implicados en las conexiones nerviosas necesarias para mover los músculos que producen el sonido. Como es natural, esos genes están en los genomas de muchas especies, pero sólo se activan en las regiones cerebrales responsables del canto de los pájaros o del lenguaje humano.

“Lo fascinante es que el parecido entre el canto de los pájaros y nuestro lenguaje se debe a que ambos procesos usan circuitos genéticos similares”

Por último, y a modo de curiosidad, algo que gustará a los amantes de los loros, que se distinguen por su especial habilidad para vocalizar imitando el habla humana. El estudio de la actividad de los genes implicados muestra que estas aves tienen un “súper-centro” cerebral del canto altamente sofisticado, algo así como dos sistemas de canto en uno. La próxima vez que hable con su loro, téngalo en cuenta…