Los números de 2014

Los duendes de las estadísticas de WordPress.com prepararon un informe sobre el año 2014 de este blog.

Aquí hay un extracto:

La sala de conciertos de la Ópera de Sydney contiene 2.700 personas. Este blog ha sido visto cerca de 44.000 veces en 2014. Si fuera un concierto en el Sydney Opera House, se necesitarían alrededor de 16 representaciones con entradas agotadas para que todos lo vean.

Haz click para ver el informe completo.

Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Genes y caca: una relación inesperada

GutMicrobiotaCada uno de nosotros viene a ser como un pequeño ecosistema con trillones de bacterias viviendo dentro del cuerpo. Especialmente abundantes son las comunidades mibrobianas de nuestro intestino, la microbiota intestinal que en los últimos años viene generando gran interés en la comunidad científica por varios motivos. Por un lado, cada vez es más clara su implicación en la aparición de diversas enfermedades, lo que abre la posibilidad de buscar tratamientos basados en alimentos que alteren la composición de la microbiota (no hace falta señalar el interés de la industria alimentaria y farmacéutica en este asunto). Pero la gran eclosión de este campo de investigación se debe también a que por fin ha sido posible salvar el principal escollo tecnológico que lo bloqueaba: identificar de forma exhaustiva la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios. Gracias a la aparición de los nuevos métodos masivos de lectura de genomas completos, los científicos cuentan con una herramienta que les permite catalogar con gran exactitud los cientos de especies bacterianas diferentes que forman estas comunidades, e incluso conocer la abundancia de cada una de ellas.

“Gracias a los nuevos métodos de lectura de genomas es posible identificar la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios”

Como es lógico, muchos estudios en torno a la influencia de la microbiota intestinal en la salud humana se han centrado en la obesidad, y han logrado identificar cuál es la composición bacteriana típica en las heces de personas obesas y de personas delgadas. Pero la obesidad también está desencadenada por factores genéticos, factores que se han ido descubriendo en estos últimos años. Lo que nadie se había preguntado hasta ahora es si ambas cosas están relacionadas directamente entre sí; o sea, si hay factores genéticos que determinen la composición de la microbiota intestinal de cada persona. Un artículo científico publicado en la prestigiosa revista Cell viene a concluir que sí, al menos en el caso de algunas bacterias concretas.

No es tarea fácil saber cuánto influyen los genes en un rasgo físico o en la predisposición a una enfermedad concreta, pero una buena forma de medir este efecto es analizando parejas de gemelos. Los gemelos idénticos (monocigóticos) comparten prácticamente el 100% de sus genomas, mientras que los mellizos (gemelos dicigóticos) sólo comparten en promedio un 50% de sus variantes genéticas. Por eso, un rasgo que esté bajo fuerte influencia genética será compartido en mucha mayor proporción por gemelos idénticos que por mellizos. Al estudiar parejas de gemelos se puede calcular cuántas de ellas son concordantes o discordantes, y al comparar esos porcentajes en ambos tipos de gemelos tendremos una buena medida de la influencia de los factores genéticos en ese rasgo concreto. En el caso que nos ocupa, los sufridos investigadores analizaron más de mil muestras de heces procedentes de 171 parejas de gemelos idénticos y 245 parejas de mellizos. Al catalogar la composición de la microbiota intestinal de cada uno pudieron identificar aquellas bacterias en las que la herencia parece jugar un papel mayor, es decir, las bacterias cuya presencia no depende tanto de la dieta u otros factores ambientales sino sobre todo de los factores genéticos.

“Un artículo científico publicado en la revista Cell ha identificado las bacterias cuya presencia en la microbiota intestinal depende sobre todo de factores genéticos”

El hallazgo, en sí mismo, ya es bastante sorprendente. He de reconocer que si un servidor tuviera que nombrar alguna variable biológica con escasa influencia genética, habría puesto muy al principio de la lista precisamente ésta: la composición de la microbiota intestinal. Pero lo más fascinante de este hallazgo es que podría tener aplicaciones insospechadas, porque los científicos fueron un poco más allá. Tomaron ratones de laboratorio a los que se había dejado sin bacterias en su intestino y les trasplantaron heces de pacientes obesos. En un grupo de animales, esas heces fueron suplementadas con una de las bacterias que habían mostrado fuerte influencia genética y que abunda especialmente en la microbiata de personas delgadas, por lo que se piensa que frena el desarrollo de obesidad en humanos. ¿El resultado? Los ratones que recibieron esta bacteria (llamada Christensenella, por cierto) ganaron mucho menos peso que los ratones sin el suplemento, que sólo habían recibido la microbiota de pacientes obesos. Seguro que esto pone los dientes largos a más de uno, especialmente a los que se dedican a la fabricación de alimentos probióticos…

Lo bonito de dedicarse a esto de la ciencia es que lo inesperado está siempre a la vuelta de la esquina, y las sorpresas casi nunca vienen solas. En este caso, otra investigación publicada casi al mismo tiempo en la revista científica PNAS ha estudiado la microbiota intestinal desde otro punto de vista, profundizado en su origen evolutivo. Para ello, los investigadores analizaron las bacterias intestinales de cientos de chimpancés y gorilas, comparándolas con las que viven en el interior de los humanos. Curiosamente, el resultado fue un árbol evolutivo muy similar al que podemos construir comparando los genomas de estas especies, incluso en cuanto a las fechas en que se separaron las diferentes ramas. Sin embargo, los científicos observaron que la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de cambio. En concreto, hemos perdido mucha diversidad, llevamos menos variedad de bacterias respecto a los grandes simios africanos. Y además parece que nuestra microbiota ha pasado a estar dominada por bacterias típicas de las dietas ricas en carnes, especialmente en personas que viven en Estados Unidos (no tanto en personas de África o de Sudamérica).

“En comparación con las bacterias intestinales de chimpancés y gorilas, la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de evolución”

Todo lo cual es fascinante, por supuesto. En cierto modo, era previsible que nuestra microbiota se hubiese diferenciado de la de otros simios debido a los hábitos dietéticos que hemos ido adoptando los humanos durante nuestro peregrinar por el planeta. Pero ahora sabemos que los genes también tienen algo que decir en este asunto, por lo que también cabe pensar que algunos de los cambios en la composición de nuestras comunidades bacterianas intestinales hayan estado determinados por nuestra propia evolución biológica al nivel más fundamental, que es la evolución de nuestros genomas. O viceversa, ¿por qué no? Visto lo visto, ya nada me sorprendería…

Genes “noqueados” dentro de ti (y muchos)

Boxing_GlovesLa genética humana es un mundo maravilloso, y los que tenemos la fortuna de vivir en él no dejamos de llevarnos sorpresas. Comenzaré esta historia remontándome a un post de hace unos meses en el que hablaba sobre algunas variantes genéticas que protegen frente a diversas enfermedades aunque, curiosamente, inactivan los genes respectivos. Mencionaba el caso del gen SLC30A8, en el que basta con inactivar una de las copias para que el riesgo de padecer diabetes tipo 2 disminuya un 65%. O también el caso de unas variantes que bajan los niveles de colesterol… En el congreso de la Sociedad Americana de Genética Humana, celebrado recientemente en San Diego, varios investigadores del genoma humano han sugerido que esto podría ser algo mucho más frecuente y extendido de lo que hasta ahora creíamos. Si están en lo cierto, resulta que todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes.

Tradicionalmente, los científicos utilizan modelos animales para saber qué hace un gen. Por ejemplo, uno de los mayores avances de la biomedicina ha sido la utilización de ratones “knock-out”, que significa literalmente noqueados. Tanta ha sido la importancia de los ratones knock-out que justificaron la concesión del premio Nobel de Medicina del año 2007 a los investigadores que hicieron posible esta tecnología. La idea es clara: inactivar con gran precisión las dos copias de un gen, de manera que el gen quede noqueado, y ver qué le sucede al ratón. A veces los animales mueren durante el desarrollo embrionario, a veces muestran alguna malformación, patología o enfermedad… pero no es raro que los ratones sigan igual de sanos, sin inmutarse. Estos casos son la pesadilla de todo investigador, porque significa que tienes que buscar, y buscar… y buscar hasta encontrar algún defecto sutil que pueda achacarse a la inactivación de ese gen concreto. Y lo peor es que nadie te garantiza que lo que ves en el roedor será totalmente extrapolable a humanos.

“Todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes”

Lo realmente fascinante es que quizás todo este trabajo con ratones de laboratorio, o al menos una buena parte, podría ser innecesario. Quizás los humanos ya somos knock-outs naturales. Si esto fuese así, tendríamos al alcance de la mano una enorme cantidad de información sobre la función de nuestros genes. El problema es que esta afirmación representa una pequeña herejía científica: es difícil aceptar que personas sanas sean portadoras de genes noqueados. Y sin embargo, los datos que van saliendo apuntan precisamente en esa dirección, así que quizás va siendo hora de cambiar (una vez más) los libros de texto.

¿Y cuáles son los datos? En el congreso antes mencionado, un científico de Boston anunció que había examinado la secuencia de los genes de 90.000 personas y dio con unas 200.000 variantes genéticas que en teoría inactivan el gen en que se encuentran. El dato puede parecer escalofriante, y en cierto modo lo es. No sólo porque cada uno lleve unos 200 genes inactivados (al menos en una de sus copias), sino porque alrededor de 20 genes (de esos 200) tendrían inhabilitadas sus dos copias. O sea, que cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados. Y aquí reside, precisamente, la belleza del asunto, porque la mayoría de nosotros somos “sanos” o al menos no sufrimos enfermedades genéticas severas. Por tanto, ¿cuál es la función de esos genes inactivados, si es que están haciendo algo? ¿Serán quizás los responsables de la predisposición a otras enfermedades más comunes (cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer, diabetes)? Para añadir más leña al fuego, otra investigadora explicó sus resultados tras estudiar más de mil genes noqueados en personas en las que además habían medido 300 sustancias en la sangre. O el sorprendente dato aportado por un científico británico: unas 40 mutaciones que son letales en ratones knock-out, están presentes en humanos totalmente sanos.

“Cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados”

Sorpresas aparte, y dejando al margen el trabajo que supondrá reescribir algunas líneas de los libros de texto de genética, lo importante es que este hecho brinda una oportunidad única para avanzar en el conocimiento sobre la función de nuestros genes y, por ende, en la lucha contra la enfermedad. Para ello, será necesario agrupar a las personas que tienen noqueado el mismo gen, acceder al historial médico completo de cada uno y después buscar alguna asociación entre el gen inactivado y determinadas patologías o algún tipo de predisposición a padecer una enfermedad concreta. Ya se ve que no será tarea fácil, principalmente por problemas logísticos. Sin embargo, debería ser posible. De hecho, hace pocos meses otros investigadores publicaron un hallazgo similar tras analizar los genomas y las historias clínicas de 35.000 finlandeses, lo cual les permitió identificar un par de mutaciones que, en esa población concreta, se asociaban con enfermedades del corazón y con problemas en el embarazo.

“Se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina”

Como digo, los beneficios podrían venir precisamente de donde menos lo esperamos: no de aquellos casos en que la inactivación de un gen favorece la aparición una enfermedad, sino precisamente lo contrario. Aunque parezca contra-intuitivo, los casos más informativos podrían ser aquellos en que la inactivación total de un gen impida que se desarrolle una patología concreta, porque abrirían nuevas vías para la búsqueda de tratamientos. De hecho, eso es precisamente lo que ha sucedido en el caso del colesterol que comentaba al principio: el descubrimiento de unas variantes que inactivan el gen PCSK9 y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular llevó al desarrollo de fármacos que bloquean este mismo gen, fármacos que podrían llegar a nuestras farmacias el año próximo. A juzgar por la velocidad a la que avanza este campo y la cantidad de datos genómicos que se están generando, estoy convencido de que se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina. Espero estar aquí para contárselo.

 

 

 

Organoides humanos en ratones de laboratorio

organoides de intestinoYa sé que lo de “organoides” a alguno le sonará raro, como de ciencia ficción, pero no hay que asustarse. Los científicos llaman organoides a grupos de células organizadas de forma parecida a un órgano natural (hígado, corazón, riñón) pero sin llegar a ser el órgano completo. Desde el punto de vista de la medicina regenerativa, la idea es brutal. ¿Se imaginan un almacén con pequeños trozos de hígado humano listos para ser trasplantados? O piensen en lo útil que sería un organoide hepático construido con las células de un paciente que sufre una enfermedad del hígado, por ejemplo; la cantidad de información que podríamos obtener sobre esa enfermedad, o los fármacos que podríamos ensayar hasta dar con el más eficaz…

“¿Se imaginan un almacén con pequeños trozos de hígado humano listos para ser trasplantados?”

Con la explosión de la investigación en células madre que venimos presenciando en los últimos años, todo esto podría ser realidad en un futuro cercano, pero hay que ir dando pasos seguros. Hoy en día ya se utilizan con éxito distintos tipos de células madre para tratar enfermedades, especialmente las llamadas células madre “adultas”. Poco a poco, vamos conociendo mucho mejor las células madre pluripotenciales, tanto embrionarias como las reprogramadas a partir de células diferenciadas. De hecho, estamos viendo ya los primeros resultados de ensayos clínicos que utilizan este tipo de células. Todo esto, unido a enormes avances en ingeniería de tejidos, ha hecho posible también “atacar” el problema de la formación de órganos en el laboratorio. En este contexto se encuadra la publicación, en la revista Nature Medicine, de un trabajo realizado por científicos estadounidenses en el que demuestran que es posible formar pequeños organoides humanos.

“En este contexto se encuadra un trabajo realizado por científicos estadounidenses, en el que demuestran que es posible formar pequeños organoides humanos”

Los investigadores se atrevieron en este caso con un órgano tan complejo como el intestino, lo que demuestra una buena dosis de coraje. El intestino (ver foto más arriba) es un órgano compuesto por una capa muscular que lo envuelve por fuera y varios tipos de células en su interior, células que forman vellosidades y se especializan en absorber sustancias para enviarlas a la sangre. ¿Se puede fabricar una estructura tan compleja a partir de un solo tipo de célula? Si el embrión lo hace, por qué no va a ser posible… En este caso, los científicos comenzaron con células pluripotenciales (tanto embrionarias como reprogramadas a partir de la piel o de la sangre de donantes) y las trataron con un cóctel que dio lugar a organoides intestinales. A continuación trasplantaron estos organoides bajo la cápsula del riñón de ratones inmunodeprimidos, que aceptan células humanas sin rechazarlas. Sorprendentemente, los organoides crecieron y fueron organizándose hasta dar lugar a pequeños fragmentos de intestino perfectamente formado: músculo, células especializadas en la absorción que se renuevan continuamente, etc.

“Sorprendentemente, los organoides crecieron y fueron organizándose hasta dar lugar a pequeños fragmentos de intestino perfectamente formado”

Al parecer, la técnica de microcirugía empleada para situar los organoides en el riñón, de forma que reciban un buen aporte sanguíneo, es crucial para el éxito de este procedimiento. Pero lo importante es que se haya solventado un escollo difícil y que se haya dado con una tecnología reproducible, porque como decía al principio esto podría tener múltiples aplicaciones en medicina, y no sólo en pacientes con enfermedades que afectan al intestino. Para empezar, los científicos han demostrado que es posible usar células reprogramadas humanas, lo que abre la posibilidad de generar pequeños órganos para autotrasplante en aquellos casos en que no aparezca un donante adecuado.

“Esto tecnología tardará aún años en llegar a la práctica clínica habitual, pero mientras tanto ya podría resolver problemas médicos de gran relevancia”

Evidentemente, esta tecnología tardará aún años en llegar a la práctica clínica habitual, pero mientras tanto ya podría resolver problemas médicos de gran relevancia. Por ejemplo, las pruebas que se hacen para ensayar el funcionamiento de fármacos en modelos animales podrían reemplazarse por ensayos en organoides, lo cual no sólo disminuiría el uso de animales de laboratorio sino que daría resultados más extrapolables a humanos: en el fondo, se estarían estudiando órganos prácticamente idénticos a los de los enfermos. Como es sabido, muchos de los fármacos que funcionan en los modelos animales no son eficaces cuando llegan a la fase de ensayos en humanos, lo que contribuye a que el tiempo necesario para poner un fármaco en el mercado sea de años. Las pruebas sobre organoides deberían acelerar mucho este proceso, lo cual ya de por sí tendría un impacto enorme en la lucha contra la enfermedad. Con un poco de suerte (y mucho más trabajo) los auto-trasplantes llegarán después…

Confirman la causa del Alzheimer

cerebro y alzheimaerEn ciencia no es habitual que uno pueda ser testigo de la resolución de un debate que se ha prolongado durante decenios. A juzgar por los resultados de un artículo científico publicado esta semana en la revista Nature, parece que esto es precisamente lo que acaba de suceder en el caso de una enfermedad de tanta relevancia como es el Alzheimer.

Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer (curiosamente, algo similar sucede con la enfermedad de Parkinson). La cuestión se puede resumir diciendo que hay dos bandos enfrentados porque los cerebros de las personas con Alzheimer presentan dos lesiones fundamentales cuando se examinan al microscopio. Por una lado, dentro de las neuronas hay una formaciones denominadas ovillos neurofibrilares que están compuestos por una proteína llamada tau. Al mismo tiempo, en el espacio que rodea las células  nerviosas aparecen unas placas de amiloide, una sustancia proteinacea. El problema es cuál de estas dos lesiones es la auténtica causa de la enfermedad: unos dicen que lo primero son los ovillos, otros sostienen que lo importante son las placas de amiloide y en cambio los ovillos son el resultado del mal funcionamiento neuronal. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que intervienen en la formación de amiloide, otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la proteína tau, de modo que la cuestión está por dilucidar.

“Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer” Tweet!

Como suele suceder en estos casos, ambos bandos tienen evidencias a su favor (y en su contra). Años de experimentos no han podido resolver la cuestión de forma definitiva, en buena parte debido a la falta de un buen modelo de laboratorio que permitiese estudiar “en tiempo real” lo que sucede en el cerebro cuando se está desarrollando la enfermedad. Científicos de Estados Unidos, Alemania y Corea del Sur han dado con un sistema que consigue precisamente eso: reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en una placa de cultivo de laboratorio. Al estudiarlo con detalle, han observado que lo primero que tiene lugar es la formación de las placas de amiloide. Lo cual no sólo dejaría zanjado el debate, sino que además parece abrir nuevas esperanzas de curación de la enfermedad.

“Un equipo de científicos ha dado con un sistema que consigue reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en el laboratorio” Tweet!

El asunto no ha sido fácil, como cabe esperar, así que vamos con los detalles. En primer lugar, los investigadores generaron células madre neurales con dos mutaciones que causan Alzheimer en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. Estas células madre dan lugar a neuronas maduras tras veinte días de cultivo en el laboratorio. Después vino el diseño de un sistema tridimensional para el cultivo de estas células. Esto es crucial, porque en los sistemas habituales las células crecen sobre una superficie (en dos dimensiones), y esto no reproduce adecuadamente el estado de estas células en el cerebro. El empleo de un gel especial en cuyo interior crecen las células, permitió que las neuronas se formasen adecuadamente. A las seis semanas, los científicos comprobaron que comenzaban a aparecer las lesiones típicas de Alzheimer: gran cantidad de proteína amiloide y fibrillas con la proteína tau. El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide: no sólo disminuyó la formación de amiloide, sino también la cantidad de neurofibrillas de tau. Esto demostró, por primera vez, que los ovillos de proteína tau son el resultado de la alta cantidad de amiloide, y no al revés.

“El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide” Tweet!

Todo lo cual tiene enorme importancia para el futuro de la lucha contra esta enfermedad. No sólo porque conocemos mejor su origen, sino porque este nuevo sistema de cultivo en tres dimensiones será de enorme utilidad para probar nuevos tratamientos, ya que reproduce muy bien las condiciones que se dan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los mismos investigadores incluyen un buen ejemplo de esto: cuando añadieron al sistema una molécula que impide la formación de las fibrillas de tau comprobaron que -a pesar de los altos niveles de amiloide presentes- se frena mucho su aparición. Lo cual confirma que esta molécula, llamada GSK3, podría ser útil en el tratamiento de pacientes con algunas formas de enfermedad de Alzheimer. Sin duda alguna, la popularización de este método de recrear en el laboratorio un trozo de cerebro enfermo traerá muchas más sorpresas.

Los tumores crecen de noche

noche y díaBueno, al menos algunos tumores parecen aprovechar las horas de descanso nocturno para crecer y extenderse, según se desprende de una investigación publicada en la revista Nature Communications por científicos del Instituto Weizmann en Israel. Una muestra más de que la Biología camina hacia una nueva era en la que lo importante son los sistemas biológicos considerados en su conjunto, más que el estudio de cada parte por separado. Es el caso, por ejemplo, de los receptores celulares. Las células tienen cantidad de moléculas en su superficie que actúan como receptores para captar señales químicas, señales que después se transmiten hasta el núcleo para activar docenas o cientos de genes. Si ya es complicado analizar cada una de estas cascadas por separado, el estudio conjunto de todas ellas parece poco menos que imposible, pero eso es precisamente el objeto de la Biología de Sistemas.

En este caso, los investigadores analizaron la interacción entre dos receptores celulares bien conocidos y su implicación en el cáncer de mama. Uno de ellos recibe las señales procedentes del Factor de Crecimiento Epidérmico, que promueve la proliferación celular y está “disparado” en varios tipos de cáncer incluyendo el de mama. Pero existe también otro conocido receptor que se activa por la presencia de glucocorticoides, y lo primero que los científicos vieron fue que uno interfiere con el otro. Más en concreto, que la activación del receptor específico para los glucocorticoides inhibe la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico. Pero los niveles de glucocorticoides en la sangre dependen del momento del día: durante la fase “activa” diurna están altos, y bajan por la noche durante la fase de descanso. El resultado es que por las noches hay mayor actividad de la cascada que responde al Factor de Crecimiento Epidérmico.

Lo cual tiene varias consecuencias imprevistas e importantes. En primer lugar, que los tumores pueden crecer más durante la noche porque es el momento (en humanos) en que la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico está más activa. Esto podría ser beneficioso en el caso de los tratamientos antitumorales que se dirigen precisamente contra esta cascada, como es el caso de un fármaco llamado Lapatinib en el cáncer de mama. Por eso los investigadores administraron Lapatinib a ratones con cáncer, tanto durante la fase activa (que en ratones es la nocturna, al revés que en humanos), como el fase de descanso (diurna en los roedores). ¿Sorpresa? No: el fármaco fue más eficaz al administrarlo durante la fase de reposo, cuando la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico está más activa porque los glucocorticoides están bajos…

Habrá que ver si esto puede aplicarse a los tratamientos con quimioterapia, en qué tipos y cómo hacerlo. Pero si un simple cambio en el horario de administración del tratamiento aumenta la supervivencia en algunos tipos de cáncer, se trata sin duda de algo increíblemente útil. Y todo, recuerden, por estudiar la célula como un sistema biológico complejo, que al final es lo que es.