Genes “noqueados” dentro de ti (y muchos)

Boxing_GlovesLa genética humana es un mundo maravilloso, y los que tenemos la fortuna de vivir en él no dejamos de llevarnos sorpresas. Comenzaré esta historia remontándome a un post de hace unos meses en el que hablaba sobre algunas variantes genéticas que protegen frente a diversas enfermedades aunque, curiosamente, inactivan los genes respectivos. Mencionaba el caso del gen SLC30A8, en el que basta con inactivar una de las copias para que el riesgo de padecer diabetes tipo 2 disminuya un 65%. O también el caso de unas variantes que bajan los niveles de colesterol… En el congreso de la Sociedad Americana de Genética Humana, celebrado recientemente en San Diego, varios investigadores del genoma humano han sugerido que esto podría ser algo mucho más frecuente y extendido de lo que hasta ahora creíamos. Si están en lo cierto, resulta que todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes.

Tradicionalmente, los científicos utilizan modelos animales para saber qué hace un gen. Por ejemplo, uno de los mayores avances de la biomedicina ha sido la utilización de ratones “knock-out”, que significa literalmente noqueados. Tanta ha sido la importancia de los ratones knock-out que justificaron la concesión del premio Nobel de Medicina del año 2007 a los investigadores que hicieron posible esta tecnología. La idea es clara: inactivar con gran precisión las dos copias de un gen, de manera que el gen quede noqueado, y ver qué le sucede al ratón. A veces los animales mueren durante el desarrollo embrionario, a veces muestran alguna malformación, patología o enfermedad… pero no es raro que los ratones sigan igual de sanos, sin inmutarse. Estos casos son la pesadilla de todo investigador, porque significa que tienes que buscar, y buscar… y buscar hasta encontrar algún defecto sutil que pueda achacarse a la inactivación de ese gen concreto. Y lo peor es que nadie te garantiza que lo que ves en el roedor será totalmente extrapolable a humanos.

“Todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes”

Lo realmente fascinante es que quizás todo este trabajo con ratones de laboratorio, o al menos una buena parte, podría ser innecesario. Quizás los humanos ya somos knock-outs naturales. Si esto fuese así, tendríamos al alcance de la mano una enorme cantidad de información sobre la función de nuestros genes. El problema es que esta afirmación representa una pequeña herejía científica: es difícil aceptar que personas sanas sean portadoras de genes noqueados. Y sin embargo, los datos que van saliendo apuntan precisamente en esa dirección, así que quizás va siendo hora de cambiar (una vez más) los libros de texto.

¿Y cuáles son los datos? En el congreso antes mencionado, un científico de Boston anunció que había examinado la secuencia de los genes de 90.000 personas y dio con unas 200.000 variantes genéticas que en teoría inactivan el gen en que se encuentran. El dato puede parecer escalofriante, y en cierto modo lo es. No sólo porque cada uno lleve unos 200 genes inactivados (al menos en una de sus copias), sino porque alrededor de 20 genes (de esos 200) tendrían inhabilitadas sus dos copias. O sea, que cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados. Y aquí reside, precisamente, la belleza del asunto, porque la mayoría de nosotros somos “sanos” o al menos no sufrimos enfermedades genéticas severas. Por tanto, ¿cuál es la función de esos genes inactivados, si es que están haciendo algo? ¿Serán quizás los responsables de la predisposición a otras enfermedades más comunes (cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer, diabetes)? Para añadir más leña al fuego, otra investigadora explicó sus resultados tras estudiar más de mil genes noqueados en personas en las que además habían medido 300 sustancias en la sangre. O el sorprendente dato aportado por un científico británico: unas 40 mutaciones que son letales en ratones knock-out, están presentes en humanos totalmente sanos.

“Cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados”

Sorpresas aparte, y dejando al margen el trabajo que supondrá reescribir algunas líneas de los libros de texto de genética, lo importante es que este hecho brinda una oportunidad única para avanzar en el conocimiento sobre la función de nuestros genes y, por ende, en la lucha contra la enfermedad. Para ello, será necesario agrupar a las personas que tienen noqueado el mismo gen, acceder al historial médico completo de cada uno y después buscar alguna asociación entre el gen inactivado y determinadas patologías o algún tipo de predisposición a padecer una enfermedad concreta. Ya se ve que no será tarea fácil, principalmente por problemas logísticos. Sin embargo, debería ser posible. De hecho, hace pocos meses otros investigadores publicaron un hallazgo similar tras analizar los genomas y las historias clínicas de 35.000 finlandeses, lo cual les permitió identificar un par de mutaciones que, en esa población concreta, se asociaban con enfermedades del corazón y con problemas en el embarazo.

“Se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina”

Como digo, los beneficios podrían venir precisamente de donde menos lo esperamos: no de aquellos casos en que la inactivación de un gen favorece la aparición una enfermedad, sino precisamente lo contrario. Aunque parezca contra-intuitivo, los casos más informativos podrían ser aquellos en que la inactivación total de un gen impida que se desarrolle una patología concreta, porque abrirían nuevas vías para la búsqueda de tratamientos. De hecho, eso es precisamente lo que ha sucedido en el caso del colesterol que comentaba al principio: el descubrimiento de unas variantes que inactivan el gen PCSK9 y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular llevó al desarrollo de fármacos que bloquean este mismo gen, fármacos que podrían llegar a nuestras farmacias el año próximo. A juzgar por la velocidad a la que avanza este campo y la cantidad de datos genómicos que se están generando, estoy convencido de que se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina. Espero estar aquí para contárselo.

 

 

 

Genes, diabetes y triglicéridos

genes humanosEstudiar los genes del 10% de la población es una hazaña difícil de realizar, a no ser que se trate de una comunidad pequeña. Es lo que sucede con los poco más de 50.000 habitantes de Groenlandia. Dado que la diabetes tipo 2 es muy frecuente en esta población, investigadores daneses se centraron en la búsqueda de variantes genéticas asociadas con esta enfermedad, para lo cual analizaron los genomas de unos 5.000 individuos. Dada la geografía de la región y la dispersión de los habitantes, ya se ve que no debió ser nada fácil, pero los resultados han valido la pena. Los científicos, como describen en la revista Nature, dieron con una variante rara del gen TBC1D4 que explica hasta el 15% de los casos de diabetes en esa población concreta. Dicho gen codifica una proteína que regula la entrada de glucosa en el músculo, y de hecho los investigadores demuestran que las personas con esta mutación tienen menos proteína TBC1D4 en el músculo, niveles más altos de glucosa después de comer y desarrollan cierta resistencia a la insulina.

Otra investigación, publicada esta vez en el New England Journal of Medicine, describe algo similar para otro importante problema de salud, como es el nivel de triglicéridos en sangre y la enfermedad coronaria. En esta ocasión, cambio, los científicos no se han centrado en una población aislada, sino que han estudiado casi 4.000 participantes en diversos estudios epidemiológicos que incluyen personas con ascendencia europea y africana. Tras analizar la secuencia de todos los genes en cada uno, han encontrado un número anormalmente alto de mutaciones en el gen que fabrica la apolipoproteína C3. Esta proteína es una de las que viajan con los triglicéridos y el colesterol en la sangre, y resulta que hay cuatro mutaciones en este gen que se asocian con un nivel más bajo de triglicéridos y colesterol LDL, y un ligero aumento de colesterol HDL. Lo cual, como es sabido, significa un riesgo más bajo de enfermedad coronaria. Una de cada 150 personas llevan (o llevamos) al menos una de estas cuatro variantes genéticas. Si eres uno de los afortunados, enhorabuena porque tienes un riesgo cardiovascular 40% menor.

Así que la genética sigue dando informaciones valiosísimas sobre los mecanismos implicados en enfermedades comunes. Estos dos ejemplos muestran que los investigadores pueden acudir a distintas estrategias: centrándose en poblaciones aisladas pequeñas y homogéneas, o bien utilizando grandes muestras procedentes de estudios epidemiológicos. Lo importante es que poco a poco sigamos desentrañandado los secretos de nuestro genoma para convertir esa información en acciones médicas concretas, probablemente distintas para cada uno. O sea, la medicina genómica.

Diabetes: ¿de los genes al tratamiento?

diabetesLa investigación actual en genética humana se ocupa en buscar dentro de nuestros genomas aquellas variantes genéticas que aumentan (o disminuyen) la predisposición a padecer enfermedades comunes. La gran ventaja de esta información no es tanto predecir si yo voy a tener tal o cual enfermedad, sino sobre todo descubrir nuevos mecanismos que provocan esa patología, con la idea de que esto permitirá diseñar tratamientos más eficaces y seguros que los actuales. Por ejemplo, una variante del gen CCR5, frecuente en personas europeas, protege a las células frente a la infección por el virus del SIDA, y esto permitió desarrollar una nueva línea de fármacos contra esta enfermedad (que comentaré en un próximo post). O el colesterol: un estudio detectó hace unos años que ciertas variantes del gen PCSK9 bajan el colesterol y el riesgo de infarto, y en 2012 comenzaron los ensayos clínicos con fármacos que intentan reproducir ese efecto. Ahora, según un estudio publicado en la revista Nature Genetics, podría ser el turno de la diabetes tipo 2, que afecta a personas mayores y está muy relacionada con la obesidad.

Es una historia bonita, ésta. Un equipo internacional de científicos encontró hace años variantes en un gen llamado SLC30A8 (ya siento que los nombres de los genes no suenen mejor). Dichas variantes disminuían el riesgo de padecer diabetes tipo 2, pero como sólo se habían encontrado en personas finlandesas otro equipo las buscó en una gran base de datos de habitantes de Islandia, con resultados similares: variantes raras que inactivan este gen bajan claramente el riesgo de tener diabetes tipo 2. Entonces entró en acción un consorcio de Estados Unidos que analizó la secuencia de este gen en 13.000 personas de distinto origen étnico, confirmando que esto no era algo que sólo afectase a los países nórdicos. Combinando todos los datos, que incluyen el análisis de 150.000 personas en total, resulta el increíble dato de que heredar una sola copia defectuosa de este gen disminuye el riesgo de diabetes tipo 2 en un 65%; o sea, que el riesgo inicial que uno tuviese por obesidad u otros factores, queda reducido a la tercera parte.

La cosa, y esto también tiene su atractivo, es que no se sabe exactamente porqué esto es así. La proteína en cuestión se encarga de llevar cinc a las células del páncreas que fabrican insulina, lo cual orienta sobre los procesos implicados y hace pensar que pronto tendremos más detalles. En cualquier caso, es bastante probable que pronto veamos los primeros ensayos clínicos con fármacos dirigidos a inactivar este gen o su proteína. Una nueva esperanza para los millones de diabéticos que hay en el mundo.

Curan la diabetes en ratones

diabetesYa que el mundo de las células madre parece estar agitado con los últimos avances, aquí traigo más madera, que diría Groucho Marx… Como vengo profetizando desde hace tiempo, la medicina regenerativa va a jugar un papel decisivo en la lucha contra la enfermedad en los próximos años. Aunque ahora la mayor parte de los esfuerzos se centran en las células madre pluripotenciales, a un plazo más largo es probable que se utilice algún tipo de “cóctel” para fabricar células madre algo más especializadas en reparar un órgano concreto. Una investigación publicada recientemente en la revista Cell Stem Cell muestra lo que quiero decir. Y lo hace de forma contundente, curando la diabetes en ratones de laboratorio.

Por diversos motivos, la regeneración de las células beta del páncreas (las que fabrican insulina, que están dañadas en pacientes con diabetes) es más difícil de lo que inicialmente se pensaba. Uno de los problemas es que las propias células beta obtenidas a partir de células madre tienen una vida limitada y no proliferan, con lo que los tratamientos no terminan de ser muy eficaces. El camino explorado por investigadores del Instituto Gladstone, de California, ha intentado solucionar esto. Los científicos alimentaron células de la piel de ratones con una mezcla de moléculas, y esto las transformó en células madre que no eran totalmente pluripotenciales. Después utilizaron otro cóctel distinto para convertir estas células madre en células progenitoras pancreáticas, es decir, especializadas en regenerar este órgano en concreto. La pregunta era si estas células podrían dar lugar a células beta maduras que fabricasen insulina en respuesta a la concentración de glucosa en la sangre.

La respuesta es que sí. Al trasplantar estas células progenitoras pancreáticas en ratones de laboratorio que sufren diabetes, los investigadores comprobaron que los niveles de glucosa en la sangre de los animales bajaron hasta valores normales una semana después del trasplante. El efecto era real, porque al quitar las células trasplantadas volvía a subir el azúcar en la sangre de los ratones. Pero lo más espectacular sucedió a las ocho semanas del trasplante, cuando los científicos examinaron los animales: las células progenitoras se habían convertido en auténticas células beta secretoras de insulina.

Con las precauciones de siempre, porque la diabetes de estos ratones no es idéntica a la enfermedad humana y podría haber otras barreras que salvar, esta vía podría iniciar el camino (quizás aún largo) de la curación definitiva de la diabetes. Que lo veamos.

¿Por qué es bueno el ejercicio?

BAIBA, ejercicio y corazón

Cualquiera podría dar una respuesta a esta pregunta: cuando haces ejercicio, quemas calorías en el músculo. Pero la cosa no es tan sencilla, porque el ejercicio tiene muchos otros efectos beneficiosos sobre el metabolismo, disminuye el riesgo cardiovascular, mejora los síntomas de diabetes, etc.  Desde hace años, algunos científicos sostienen que, durante el ejercicio, el músculo debe secretar algunas sustancias que actúan a distancia y desencadenan algunos de estos efectos. La búsqueda no ha sido fácil, pero investigadores de Harvard parecen haber encontrado el primero de estos “mensajeros”, tal y como aparece publicado este mes en la revista Cell Metabolism.

Si el nombre “ácido beta-aminoisobutírico” te resulta un poco difícil, quédate con las siglas (en inglés): BAIBA. Éste es el responsable. Realizando estudios con células humanas y en ratones de laboratorio, los investigadores encontraron que BAIBA aumenta en el músculo como resultado de la contracción, y sale a la sangre. Curiosamente, puede actuar sobre órganos como la grasa o el hígado. En la grasa, BAIBA hace que los adipocitos comiencen a quemar energía para producir calor. En el hígado, aumenta el metabolismo de las grasas.

Con estas dos cosas, ya tenemos los ingredientes necesarios para controlar el peso, y de hecho los ratones con niveles altos de BAIBA pesaban menos. Pero además los animales controlaban mejor los niveles de azúcar en sangre, lo cual podría ser muy interesante. Esto llevó a los científicos a medir la cantidad de BAIBA en voluntarios que participan en un estudio sobre factores de riesgo cardiovascular. No sólo vieron que BAIBA aumenta con el ejercicio muscular, sino que además hay una relación negativa entre la cantidad de BAIBA y los niveles de azúcar, insulina, triglicéridos y colesterol. Por tanto, este descubrimiento podría tener un gran impacto no sólo en el tratamiento de la obesidad, sino sobre todo en la prevención de enfermedades cardiovasculares. No me sorprendería ver pastillas con BAIBA, o alguna molécula similar, en unos años. Se aceptan apuestas…

Otro gen que engorda

obesidad infantilEstá claro que la “epidemia” de obesidad (y de diabetes tipo 2, asociada al sobrepeso) tiene mucho que ver con los malos estilos de vida de las sociedades desarrolladas: dietas excesivas en calorías junto con poco ejercicio físico. Aún así, es innegable que los factores genéticos juegan un papel crucial en la regulación del peso corporal: algunas personas engordan casi sin proponérselo (“es mi metabolismo”, dirán) mientras que otros parece que pueden comer lo que quieran sin miedo al sobrepeso. La prestigiosa revista Cell ha publicado recientemente una investigación que parece haber dado con uno de estos genes.

KSR2 es el nombre oficial del gen en cuestión, pero eso es lo de menos. Lo importante es que los científicos estaban intrigados porque cuando se anula la función de este gen en ratones de laboratorio, los animales aumentan mucho la ingesta de alimento y además disminuyen su metabolismo, todo lo cual conduce al desarrollo de obesidad. Para ver su posible efecto en humanos, los investigadores (de distintos centros y hospitales del Reino Unido) leyeron con detalle toda la secuencia de nucleótidos de este gen en más de dos mil niños que padecían obesidad severa a una edad muy temprana (antes de los diez años de edad). En 45 niños encontraron alguna variante rara que anulaba la función del gen, lo que se traducía en un aumento del apetito, resistencia a la insulina y un metabolismo más bajo de lo normal (por ejemplo, el corazón latía más lento). Al estudiar más a fondo el efecto de estas mutaciones sobre células humanas en el laboratorio, vieron que disminuye la capacidad de quemar glucosa.

Todo lo cual tiene sus implicaciones, y no pequeñas. Implicaciones terapéuticas por un lado, ya que los científicos comprobaron que las células con esta mutación responden bien al tratamiento con metformina, un fármaco que se usa para algunos casos de diabetes. Este trabajo explica al fin por qué este tratamiento funciona mejor en algunos pacientes diabéticos (quizás sean los que llevan alguna variante anómala de KSR2). Pero lo más interesante es que sólo un 2% de los niños con obesidad severa tenían alterado este gen; es decir, que probablemente hay muchos otros genes con un efecto similar a éste que explicarán el resto de los casos. Y esos genes están todavía esperando a ser descubiertos…

Mini-páncreas en 3D

Investigadores daneses han logrado un avance que podría cambiar la manera de tratar la diabetes en el futuro. Científicos del instituto danés de células madre publican en la revista Development un modo innovador de engañar a las células madre para que se auto-organicen y formen pequeños orgánulos que recuerdan un páncreas, con sus distintos tipos de células, sus canalículos internos, etc. Entre otras, aparecen las células que fabrican insulina y que son las que están ausentes o dañadas en personas diabéticas.

El secreto parece residir en las fuerzas físicas a las que se ven sometidas las células mientras crecen en el laboratorio, como por ejemplo el contacto entre células vecinas o la estructura del material en el que crecen. Los investigadores aislaron células madre pancreáticas a partir de embriones de ratón y las cultivaron en diferentes condiciones. Usando unos materiales porosos, comprobaron que las células necesitan “tocarse” para recibir las señales que les permiten auto-organizarse. Partiendo de grumos con unas 4 a 10 células, en una semana habían crecido hasta dar organoides formados por decenas de miles de células. Estos “mini-páncreas” muestran una estructura tridimensional ramificada y contienen distintos tipos celulares capaces de fabricar enzimas digestivas u hormonas como la insulina. Así que no es sólo cuestión de los nutrientes y factores de crecimiento que bañan las células, sino que también los estímulos físicos son responsables de que se organicen en formas más complejas.

Dados los avances actuales con la reprogramación celular, debería ser relativamente sencillo hacer esto mismo con células humanas. Organoides como los descritos en esta investigación serían de gran utilidad para probar nuevos fármacos, por ejemplo, o para obtener una fuente de células pancreáticas para trasplantar. Por el momento, habrá que esperar a ver el potencial real de esta nueva tecnología, pero su impacto en el tratamiento de las personas que sufren diabetes podría ser enorme.