La ventajosa mutación de la infertilidad

Embryo_8_cellsAlrededor de un tercio de los embarazos no llegan a término. En muchos casos, la pérdida tiene lugar durante las primeras semanas y se debe a la presencia de un número anormal de cromosomas (aneuploidía, como se le llama a este fenómeno en términos genéticos) en embriones de pocos días de vida. Diversos estudios han demostrado que estas anomalías del número de cromosomas son relativamente frecuentes al principio del desarrollo embrionario, tanto si se trata de una fecundación natural como in vitro. Algunas de estas aneuploidías aparecen durante las primeras divisiones celulares en el embrión, y no se sabe a ciencia cierta cuál es su causa. Según sugiere un reciente artículo científico publicado en la revista Science, podrían estar provocadas por mutaciones presentes en el genoma de la madre.

Investigadores de la Universidad de Stanford, en California, analizaron miles de variantes genéticas en embriones humanos de tres a cinco días de vida procedentes de clínicas de fecundación in vitro, además de leer también el genoma de ambos progenitores de cada embrión. Hoy en día, esto es relativamente sencillo gracias a los progresos en las tecnologías que permiten leer variantes genéticas dispersas por nuestro genoma. Armados con estos datos, los científicos fueron capaces de determinar dos cosas: por un lado, si el embrión tenía un número anormal de cromosomas; por otro, si alguno de los progenitores era portador de una variante genética asociada estadísticamente con dicha aneupoidía.

“Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre”

Los resultados fueron sorprendentes. Los investigadores encontraron una asociación clara entre la presencia de un número aberrante de cromosomas con una variante genética concreta en el genoma de la madre (pero no en el paterno). Dicha variante se encuentra cerca de un gen llamado PLK4 que habitualmente interviene en los procesos de separación de los cromosomas durante la división celular, lo que le hace un buen candidato a ser el responsable, al menos en parte, de estos casos de aneuploidía.

Hasta aquí, esta podría ser la típica noticia sobre un nuevo descubrimiento genético relacionado con mutaciones y enfermedades, pero la cosa va mucho más allá. En primer lugar, los investigadores se preguntaron cuál sería la frecuencia de esta variante genética en poblaciones humanas, lo cual dio la primera gran sorpresa: es MUY frecuente. De hecho, se encuentra en todas las poblaciones geográficas estudiadas, con frecuencias que van del 20% al 45%. Lo que intriga a los científicos, por tanto, es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años.

La segunda sorpresa vino al intentar responder a esta pregunta. La mutación no está en el genoma de neandertales y denisovanos, esos humanos arcaicos de los que nos separamos hace unos 400.000 años como mínimo. Es decir, que se trata de una alteración genética exclusivamente nuestra, de los sapiens modernos. Es más, la dichosa variante cae dentro de una región del genoma que ha sufrido un proceso de selección positiva llamado “barrido genético”. O sea, una región de nuestro genoma que ha sido seleccionada activamente durante los últimos 100.000 a 400.000 años, presumiblemente porque contiene algunas variantes que nos han permitido una buena adaptación al medio.

Pero ¿cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad? Se han apuntado un par de posibles respuestas; que sean convincentes o no, es algo que dejo al juicio de los lectores. Se ha dicho, por ejemplo, que esta mutación llevaría a espaciar los embarazos y así ocultar la paternidad, lo que aseguraría una mayor implicación paterna en el cuidado de las crías. O que la reducción en la fecundidad permitiría invertir más recursos en cuidar las crías ya nacidas. Pero es poco verosímil que una mutación de este tipo lleve a espaciar los embarazos viables de forma regular; lo más probable es que produzca patrones impredecibles con varios embarazos seguidos en unos casos, o muy separados en otros.

“Lo que intriga a los científicos es cómo es posible que una mutación tan negativa para la fecundidad no haya sido eliminada de nuestros genomas en los últimos miles de años. ¿Cuál puede ser la ventaja adaptativa de una variante que provoca infertilidad?”

Sea como fuere, este hallazgo tendrá utilidad para diagnosticar (o predecir) casos de infertilidad debidos a problemas cromosómicos al inicio del desarrollo embrionario. Pero además, este ejemplo me viene muy bien para ilustrar lo que ya incoaba en el anterior post, a raíz de las nuevas técnicas de cirugía genética que permiten modificar el genoma de embriones y así “dirigir” la futura evolución de nuestra especie. En principio, esta mutación causante de infertilidad sería un candidato ideal a ser de las primeras en erradicar de los genomas humanos actuales, ya que presumiblemente esto evitaría un buen número de casos de infertilidad. Pero por otro lado aún no sabemos por qué se ha mantenido en nuestro acervo genético desde su aparición hace miles de años. Quizás las circunstancias que le conferían un efecto ventajoso para la supervivencia ya han desaparecido, y podemos eliminarla de nuestro genoma sin efectos colaterales adversos. O quizás todavía está haciendo algo beneficioso, quién sabe si crucial, para nuestra viabilidad en el planeta. Quizás lleva a cabo un “control de calidad” que selecciona los embriones más robustos en cuanto a estabilidad cromosómica. Quizás nuestros primos neandertales desaparecieron porque carecían de este mecanismo. En ese caso, el intento de “mejorar” artificialmente nuestro genoma podría convertirse en el primer paso hacia la extinción de nuestra especie… ¿Alguien se arriesga?

Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

¿Estamos preparados para esto?

leer genoma del feto durante el embarazoYa lo tuiteé la semana pasada al ver el anuncio de la publicación. El artículo apareció en la versión on-line de Science Translational Medicine y, traducido al castellano, viene a ser algo así como “secuenciación no invasiva del genoma completo de un feto humano”. En otras palabras, cómo leer toda la secuencia de letras del genoma de un feto sin necesidad de ninguna maniobra “invasiva” (como la amniocentesis, por ejemplo) para tomar una muestra de sus células. Suena imposible, pero no lo es. Al fin y al cabo, es cuestión de refrescar un poco la genética.

Cada uno de nosotros llevamos nuestras células dos copias de nuestro genoma, una procedente de nuestra madre y otra de nuestro padre. Por eso, si comparamos el genoma de un niño con el de sus progenitores, es relativamente sencillo saber cuáles letras ha heredado de la madre y cuáles del padre. Así que los científicos obtuvieron una muestra de saliva del padre para leer su genoma y una muestra de los glóbulos blancos de la madre para hacer lo propio. El problema, claro, era obtener el ADN del niño sin pinchar el vientre materno, y aquí está el truco.

El plasma sanguíneo, ese líquido en el que flotan los glóbulos rojos y los glóbulos blancos, lleva pequeños fragmentos de ADN que proceden de células rotas. Se sabe que el plasma de una mujer gestante contiene, al menos, un 10% de fragmentos de ADN procedentes del feto. De modo que los investigadores leyeron el ADN del plasma materno con gran profundidad (de hecho, leyeron cada letra unas 80 veces) utilizando las nuevas tecnologías de lectura de genomas. Al comparar esa secuencia con el genoma del padre y aplicar un poco de estadística, pudieron determinar gran cantidad de las letras del genoma del feto: si la secuencia obtenida en la madre era igual a la del padre, es que procedía del niño.

Lógicamente, el asunto todavía ha der ser refinado y, por ahora, no es fiable al 100%. Pero funcionó bastante bien: cuando el niño nació, leyeron su genoma a partir de la sangre del cordón umbilical y vieron que habían acertado en el 98% de las predicciones que habían hecho. Es más, encontraron mutaciones nuevas (o sea, letras que no están presentes ni en la madre ni en el padre) con bastante éxito, 39 de las 44 que en realidad llevaba el niño. Los investigadores hicieron esto en un embarazo de 18 semanas, y después lo probaron en uno de tan sólo 8 semanas con resultados parecidos.

La cosa tiene su miga, como han hecho notar varios comentaristas. Supongamos que dentro de unos años esta tecnología es fiable y suficientemente barata como para sutituir al diagnóstico prenatal que se hace hoy en día. ¿Está la sociedad preparada para esto? A día de hoy aún no sabemos, para cada letra de nuestro genoma, qué riesgo conlleva de sufrir enfermedades, pero en cualquier caso esos riesgos serán eso… riesgos, probabilidades. Los padres acuden al diagnóstico prenatal para descartar la presencia de enfermedades que ponen en riesgo la vida del niño; ¿qué harán al ser informados de que ese niño tiene un riesgo más alto del normal de sufrir un infarto a los 50 años o padecer un cáncer a los 60? En el Reino Unido se ha dado permiso a unos padres para hacer diagnóstico prenatal de cáncer de mama. ¿Y la miopía, o la diabetes? Al final, la utilización indiscriminada e irreflexiva (o sea, irresponsable) de esta tecnología podría conducir a la propagación de una cierta mentalidad eugenésica de la que no nos libraríamos ninguno. Porque ninguno somos perfecto, y es bueno que así sea.

Contaminación y malformaciones fetales

Los defectos del tubo neural son malformaciones cerebrales que se originan en el primer trimestre del embarazo, y que van desde la espina bífida (en la que la médula espinal no se cierra correctamente) hasta alteraciones más graves o incluso la ausencia casi total de cerebro. Se conocen algunos factores ambientales y nutricionales que influyen en estas enfermedades. Por ejemplo, se piensa que una de las causas es la exposición de la embarazada a contaminantes, pero la evidencia al respecto ha sido escasa.

En el último número de la revista PNAS, un equipo de científicos chinos ha publicado los resultados de una investigación que viene a confirmar esta sospecha. Los científicos han medido la cantidad de algunas sustancias contaminantes en la placenta de 80 niños o fetos que desarrollaron defectos del tubo neural y de 50 niños con desarrollo cerebral normal. Los resultados son claros: las concentraciones altas de algunos contaminantes presentes en el humo de los coches o del tabaco, o de pesticidas como el DDT, aumentan cinco veces el riesgo de padecer estas malformaciones. Y lo que es más importante, parece haber una relación entre la dosis recibida y el riesgo de malformación, que puede llegar a ser hasta once veces superior al normal.

Aunque todavía falta la evidencia directa, estos resultados son bastante esclarecedores. El problema es que alguna fuente de sustancias contaminantes, como el humo de los braseros, es difícil de erradicar en la población rural de países como China. Pero estos defectos se producen cuando la madre se expone a las sustancias tóxicas durante las primeras semanas del embarazo, de ahí que identificar claramente cuáles son las sustancias nocivas puede ayudar a evitarlas durante ese periodo crítico.

Partos prematuros, genes y evolución

Uno de los mayores problemas de salud relacionados con el embarazo son los partos prematuros. No está claro que la tendencia a ponerse de parto antes de tiempo tenga influencias genéticas, pero no tendría nada de particular. De hecho, un grupo internacional de científicos acaba de publicar en la revista PLoS Genetics que han encontrado uno de estos genes. Curiosamente, el razonamiento que les llevó hasta él tiene mucho que ver con nuestra evolución.

Es bien conocido que los humanos tenemos un embarazo relativamente más corto respecto a otras especies de primates. Un tamaño de cabeza anormalmente grande y un canal del parto estrecho, provocado por la necesidad de caminar erguidos, hace que nuestros niños nazcan antes de lo que deberían. Esto implica que los genes que determinan el momento en que se desencadena el parto deberían haber cambiado rápidamente desde nuestros parientes biológicos más cercanos hasta nosotros. Y, para los genetistas, encontrar genes que han evolucionado rápido es relativamente fácil…

Siguiendo esta intuición, los investigadores se centraron en aquellos genes que han sufrido una evolución “acelerada” desde gorilas y chimpancés hasta humanos. De entre éstos, seleccionaron 150 genes que pudieran estar relacionados con el embarazo, y los estudiaron en un grupo de 165 mujeres finlandesas que habían tenido partos prematuros, comparándolos con 163 mujeres de embarazos normales. Voilá, el gen más fuertemente asociado con la prematuridad fue el de un receptor para una hormona femenina, que nunca antes se había relacionado con este fenómeno. Bonito, ¿eh?