Jugando al yo-yo con la memoria

brainmachineHace años que los neurocientíficos creen que la base molecular de la memoria está en un fenómeno llamado LTP, que responde a las siglas en inglés de Long-Term Potentiation, o sea, potenciación a largo plazo. Básicamente, lo que sucede es que un circuito nervioso concreto, entre unas neuronas determinadas en una región cerebral llamada hipocampo, se refuerza debido a la estimulación repetida. Pero aunque existe bastante unanimidad al respecto, ha sido difícil obtener una prueba concluyente de que este fenómeno es el que permite almacenar los recuerdos. Ahora, neurocientíficos de California publican en la revista Science unos resultados que parecen demostrarlo.

Sus experimentos se basan en los típicos estudios de condicionamiento en ratones. Si reciben repetidamente una pequeña descarga eléctrica cuando oyen un sonido, después  se comportarán como si fueran a recibir la descarga simplemente al escuchar ese mismo sonido. Esto significa que han asociado ambas cosas y que guardan ese recuerdo negativo en sus cerebros. En cambio, si al oír el sonido no dan muestras de miedo, quiere decir que ya han olvidado la asociación. En este caso, los investigadores no utilizaron un sonido, sino algo más sofisticado: luz. Gracias a la optogenética, hoy en día es posible modificar algunas neuronas concretas de forma que se activen cuando son estimuladas por una luz azul dentro del cerebro. Utilizando esta herramienta, los neurocientíficos estimularon las neuronas que conectan los estímulos auditivos con los circuitos del miedo, y provocaron un recuerdo negativo. Pero no sólo eso, sino que después consiguieron eliminar ese recuerdo, simplemente estimulando otra vez esas neuronas con otro tipo de impulsos luminosos. Y lo más sorprendente de todo: fueron capaces de restablecer el “miedo” en los animales que habían perdido el recuerdo de la descarga eléctrica.

No sé a vosotros, pero a mí me impresiona bastante que se puedan borrar y re-escribir recuerdos a voluntad, simplemente estimulando algunas neuronas de una forma concreta. De hecho, parece increíble que se pueda crear un recuerdo negativo de algo que los animales nunca han experimentado en la realidad… Las posibles aplicaciones son inmensas, pero hay que pensar bien antes de comenzar a trasladar esta tecnología a humanos. Aún es pronto, me diréis algunos, pero a la velocidad a la que avanzan las cosas podríamos estar debatiendo el uso correcto de esta tecnología antes de lo que pensamos.

Sangre joven para el cerebro

parabiosis y memoria en ratones¿Os acordáis del experimento de parabiosis que comenté aquí a finales de 2011? No, claro; han pasado casi tres años y vuestros hipocampos no dan para más… Pero hay esperanza: los autores de ese trabajo acaban de publicar en la revista Nature nuevos resultados que confirman que la sangre de ratones jóvenes es capaz de rejuvenecer el cerebro de ratones ancianos y mejorar la memoria.

Parabiosis no es más que conectar la circulación de dos animales, que comparten así la misma sangre. Cuando los científicos conectaban un ratón ya entrado en años con otro joven, veían toda una serie de efectos beneficiosos en el cerebro del más viejo. Ahora demuestran que esto se debe a la proliferación de nuevas neuronas en determinadas regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento de la memoria. De hecho, los animales también mejoran en los típicos tests en los que tienen que recordar la localización de una plataforma dentro de una piscina. Es más, los investigadores han comprobado que este mismo efecto beneficioso se puede conseguir simplemente con una transfusión de plasma de ratones jóvenes, y que dicho efecto desaparece si previamente se calienta el plasma. Esto indica que las moléculas responsables son proteínas que van circulando libremente por la sangre. Pero claro, ¿cuáles?

Lo bueno es que todo esto ha coincidido con la publicación de otro trabajo que precisamente podría identificar uno de los responsables: la proteína GDF11. El año pasado, como también os contaba en A Ciencia Cierta, investigadores de Harvard vieron que la sangre de ratones jóvenes era capaz de corregir la insuficiencia cardíaca de ratones de edad avanzada, y que la proteína GDF11 era la causante. Ahora publican en la revista Science que esta molécula también mejora la circulación cerebral y la formación de nuevas neuronas en diversas zonas del cerebro.

Todo lo cual está muy bien para los ratones, pero habrá que ver si también funciona en humanos. Las transfusiones de plasma son relativamente sencillas, así que no debería llevar mucho tiempo comprobar si reducen los problemas de memoria en personas ancianas. Y lo mismo podría suceder con tratamientos derivados de la proteína GDF11. Dado el creciente número de personas ancianas con problemas de memoria, no hay tiempo que perder.

Un fármaco para eliminar malos recuerdos

neuronas y memoriaQue las experiencias traumáticas quedan grabadas en la memoria no es ningún secreto; lo que no está tan claro es cómo. Lógicamente, depende del almacenamiento de los recuerdos y de la capacidad de “eliminar” de la memoria las asociaciones negativas. En los últimos años de investigación en este campo los neurocientíficos han comprobado algo sorprendente: los recuerdos quedan fijados en el ADN de las neuronas que procesan la memoria, aunque de modo reversible. Se trata de cambios “epigenéticos”, es decir que no cambia el genoma en sí (la secuencia de letras), sino ciertas marcas químicas de la cadena de ADN que afectan al funcionamiento de los genes. Si fuese posible modificar esas marcas químicas, en teoría que podrían manipular o eliminar los recuerdos traumáticos. En la revista Cell se acaba de hacer público un estudio que demuestra la eficacia de un fármaco a la hora de eliminar recuerdos negativos en ratas de laboratorio. Precisamente, el fármaco en cuestión altera esas marcas epigenéticas en el genoma de los animales.

Se trata de un modelo que imita lo que sucede en los trastornos por estrés post-traumático. A las ratas se les condiciona primero asociando un suceso con algo negativo (una pequeña descarga eléctrica en la pata al oír un sonido concreto, por ejemplo). Al poco tiempo, cuando las ratas oyen el sonido se quedan paralizadas esperando el estímulo doloroso, aunque ya no reciban la descarga eléctrica. Después, los científicos consiguen que las ratas olviden esa asociación negativa si las exponen a ese mismo sonido en un ambiente favorable (lo que se conoce como terapia de extinción). Pero esto sólo funciona si se hace al día siguiente; si pasa un mes desde el condicionamiento, el recuerdo negativo se queda grabado y la terapia de extinción no funciona. Lo extraordinario, según la nueva investigación, es que la administración de un fármaco que borra algunas marcas epigenéticas del genoma de los animales permite que se puedan eliminar las asociaciones negativas incluso después de un mes.

Al parecer, la administración de este tratamiento (técnicamente es un inhibidor de las desacetilasas de histonas) crea una ventana de tiempo en la que el genoma es más susceptible de cambiar algunas marcas epigenéticas, que de otra forma serían permanentes. Y esto es lo que permite que la terapia de extinción funcione aunque haya pasado tanto tiempo. El reto ahora es identificar cuáles son los genes concretos que se modifican en estos procesos, y qué papel juegan en las regiones del cerebro que procesan la memoria. Algunos de estos fármacos ya están aprobados para uso en humanos, por lo que en el futuro podrían ayudar al tratamiento de personas con trastornos de estrés post-traumático u otros trastornos de ansiedad.

Cómo crear recuerdos falsos

El artículo, publicado en la revista Science, comienza así su resumen: “los recuerdos pueden ser poco fiables”. A juzgar por lo que describen a continuación los autores, en el futuro pueden serlo todavía menos. ¿Y si pudiésemos implantar en el cerebro recuerdos falsos? Esto es precisamente lo que investigadores del MIT han logrado hacer en ratones de laboratorio. Como el procedimiento es un poco enrevesado, lo explicaremos paso a paso.

Los neurocientíficos saben que una región cerebral conocida como hipocampo es fundamental para la formación y almacenamiento de la memoria, por lo que los autores de esta investigación se centraron en las reuronas de esa región. En primer lugar, utilizaron unos ratones especiales que fabrican dentro de las neuronas una proteína que responde a la luz; pero no la fabrican siempre, sino sólo cuando les quitas de la dieta una molécula concreta que llamaremos Dox. Así, los ratones están habitualmente tomando Dox y en sus neuronas no sucede nada raro, pero cuando están sin Dox las neuronas que están activas fabrican la proteína especial. En concreto, los investigadores inyectaron un virus con ese gen en dos zonas diferentes del hipocampo, así que solo esas neuronas serán capaces de generar la proteína foto-reactiva en ausencia de Dox.

A continuación, los científicos fabricaron cuatro tipos distintos de jaula (con diferente tipo de suelo, olores, etc) y pusieron un ratón en una jaula tipo A al tiempo que quitaban Dox de la dieta. Por tanto, las neuronas del hipocampo que se activaban al explorar la jaula A fabricaban al mismo tiempo la proteína especial que responde a la luz. Días después, volvieron a añadir Dox para frenar la síntesis de la proteína y pasaron al animal a la jaula B, donde le provocan una respuesta condicionada de miedo (básicamente, dándole una pequeña descarga eléctrica en la pata). Al mismo tiempo que hacían esto, activaron con luz las neuronas del hipocampo que habían estado activas cuando el animal exploraba la jaula A. Esto podría hacer que el animal asocie la descarga eléctrica no con la jaula B (en la que está), sino con la jaula A (donde nunca había recibido descarga de ningún tipo). Si es así, el animal debería mostrar la típica reacción de miedo al ser puesto en la jaula A (en ratones es relativamente sencillo saber si tienen miedo al ser depositados en una jaula, porque se quedan quietos en una esquina). ¿Qué sucedió?

Pues sí, por increíble que parezca, los animales experimentaron miedo al volver a la jaula A. El hecho de que al ser depositados en otra jaula C (en la nunca habían estado) no experimentasen miedo alguno, demuestra que lo que realmente sucedió fue que en el momento de recibir la descarga eléctrica creían estar en la jaula A. Pero, ¿no estaban de hecho en la jaula B? Sí, pero como simultáneamente se estimularon las neuronas que habían estabo activas al explorar la jaula A, los científicos hicieron “creer” (o más bien “recordar”) a los animales que estaban en una jaula distinta.

El asunto no termina ahí, claro, porque todo esto ayuda bastante a saber cuáles son los circuitos neuronales concretos que se utilizan para almacenar recuerdos. Por ejemplo, los investigadores vieron que esto sólo sucede cuando se activan unas neuronas concretas del hipocampo, pero no otras. Así que esta investigación es importante para entender mejor los mecanismos neuronales de la memoria. Pero, al mismo tiempo, no deja de ser inquietante…

Dime cúando, cuándo, cuándo…

diagnóstico precoz alzheimerNo siempre resulta fácil recordar dónde o cuándo sucedió un hecho concreto de nuestra biografía, ¿verdad?, aunque hay personas capaces de recordar exactamente el día, la hora o el lugar concreto en que les pasó algo. Se sabe que este tipo de memoria, que se llama episódica, está controlado por tres regiones del cerebro, pero los detalles todavía están lejos de ser bien conocidos. Ahora, gracias a investigadores de la Universidad de Texas, sabemos un poco más.

Los neurocientíficos habían implantado unos electrodos en el cerebro de varios pacientes con epilepsia, algo que se hace con frecuencia para localizar dónde se producen las descargas eléctricas anormales. Como los enfermos tienen que llevar estos electrodos durante dos semanas, los investigadores pueden utilizarlos durante ese tiempo para medir otro tipo de cosas, como ya hemos visto en otras noticias comentadas aquí. En este caso, los voluntarios que aceptaron participar en el estudio tenían que conducir un taxi “virtual” y después responder a preguntas sobre el lugar o el momento en que habían sucedido determinadas cosas.

Los resultados, que aparecen publicados en la revista Nature Neuroscience, son bastante reveladores. En primer lugar, los científicos vieron que las tres regiones cerebrales funcionan a la vez, como una pequeña red interconectada. Para que los voluntarios puedan recordar algo, la actividad eléctrica de las tres regiones se tiene que “sincronizar”. Pero lo más interesante es que las memorias temporales (cuándo) y las espaciales (dónde) están controladas del mismo modo y por las mismas regiones, pero simplemente cambiando la frecuencia de las ondas eléctricas cerebrales. Todo esto es bastante novedoso, y ayuda a entender mucho mejor cómo funciona este tipo de memoria, cómo se puede estropear… y cómo se podría intentar arreglar.

El cerebro que nunca duerme

Hay muchos estudios sobre la consolidación de la memoria durante el sueño, es decir, qué sucede en el cerebro, cuando estamos dormidos, para que se fijen las cosas que hemos aprendido o experimentado cuando estábamos despiertos. La teoría más aceptada sostiene que una región del cerebro llamada hipocampo, muy importante en la memoria (y, por tanto, en la enfermedad de Alzheimer) se comunica durante el sueño con la corteza cerebral (la capa más externa de neuronas), pero los detalles de este “diálogo” no están muy claros. En un artículo recién publicado en la revista Nature Neuroscience, científicos alemanes y estadounidenses desvelan algunos detalles de esta conversación entre áreas cerebrales, que es más compleja de lo que se pensaba.

Estudiando ratones de laboratorio, los investigadores midieron la actividad de tres áreas del cerebro: el cerebro “nuevo”, el hipocampo (muy antiguo) y otra región llamada corteza entorrinal. Es sabido que el cerebro nuevo y el antiguo se comunican durante el sueño; en cambio, no se había estudiado el papel de la tercera región, que habitualmente está activa cuando intentamos recordar algún dato como un teléfono o una dirección. Sorprendentemente, esta corteza entorrinal se mantuvo activa durante el sueño, incluso cuando los ratones estaban bajo anestesia. Como si estuviesen intentando recordar algo aún estando dormidos…

Más o menos, lo que sucede es que el cerebro nuevo, durante el sueño, sigue un patrón en que van alternando fases de actividad y de inactividad. Cuando está inactivo, algunas neuronas de la corteza entorrinal se mantienen activas de forma espontánea, exactamente igual que cuando intentamos recordar algo durante la vigilia. Esta actividad, a su vez, activa al cerebro antiguo, el famoso hipocampo. Esto es muy importante porque hasta ahora se pensaba que la comunicación entre el cerebro nuevo y el antiguo, durante el sueño, iba en la dirección contraria.

Lógicamente, habrá que comprobar si esto mismo sucede en el cerebro humano, ya que podría tener mucha importancia en los procesos de memoria. Por ejemplo, una de las primeras regiones que se afecta en la enfermedad de Alzheimer, en la que con frecuencia hay transtornos del sueño, es precisamente la corteza entorrinal. Conocer bien estos procesos será fundamental para combatir esta enfermedad.

Almacena tus recuerdos

Recientemente se ha hecho público un artículo que aparecerá el próximo mes en la revista científica Nature Neuroscience. Como estamos todavía en el año de la Neurociencia, viene muy a mano, pero es que además el asunto se las trae. Resulta que unos científicos de Cleveland, en Estados Unidos, han logrado almacenar recuerdos en el hipocampo de ratas. Esto, de por sí, no debería causar mucha sorpresa porque el hipocampo es precisamente la región del cerebro que procesa la memoria y hay multitud de estudios al respecto. ¿Qué tiene, entonces, de novedoso el presente trabajo?

Pues algo sorprendente, porque el hipocampo en cuestión no estaba intacto en el cerebro de ratas vivas y coleando, sino cortado en finas rodajas en el laboratorio. Es decir, que los investigadores lograron procesar estímulos nerviosos de modo tal que los circuitos neuronales de estas láminas fuesen capaces de “recordarlos”, aunque solo fuera unos 10 segundos… Y cuando digo “recordar” me refiero a que distintos tipos de estímulos eléctricos fueron procesados por circuitos diferentes, de modo que durante unos segundos esa actividad cerebral queda de algún modo codificada.

Esto ayuda a entender mejor cómo funciona un tipo de memoria declarativa a corto plazo, ésa que usamos para recordar un número de teléfono o una dirección de correo que nos acaban de dar. Y puede dar pistas, cómo no, para mejorar los problemas de memoria, o incluso para fabricar nuevos recuerdos. Eso sí, por poco tiempo…