Los tumores crecen de noche

noche y díaBueno, al menos algunos tumores parecen aprovechar las horas de descanso nocturno para crecer y extenderse, según se desprende de una investigación publicada en la revista Nature Communications por científicos del Instituto Weizmann en Israel. Una muestra más de que la Biología camina hacia una nueva era en la que lo importante son los sistemas biológicos considerados en su conjunto, más que el estudio de cada parte por separado. Es el caso, por ejemplo, de los receptores celulares. Las células tienen cantidad de moléculas en su superficie que actúan como receptores para captar señales químicas, señales que después se transmiten hasta el núcleo para activar docenas o cientos de genes. Si ya es complicado analizar cada una de estas cascadas por separado, el estudio conjunto de todas ellas parece poco menos que imposible, pero eso es precisamente el objeto de la Biología de Sistemas.

En este caso, los investigadores analizaron la interacción entre dos receptores celulares bien conocidos y su implicación en el cáncer de mama. Uno de ellos recibe las señales procedentes del Factor de Crecimiento Epidérmico, que promueve la proliferación celular y está «disparado» en varios tipos de cáncer incluyendo el de mama. Pero existe también otro conocido receptor que se activa por la presencia de glucocorticoides, y lo primero que los científicos vieron fue que uno interfiere con el otro. Más en concreto, que la activación del receptor específico para los glucocorticoides inhibe la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico. Pero los niveles de glucocorticoides en la sangre dependen del momento del día: durante la fase «activa» diurna están altos, y bajan por la noche durante la fase de descanso. El resultado es que por las noches hay mayor actividad de la cascada que responde al Factor de Crecimiento Epidérmico.

Lo cual tiene varias consecuencias imprevistas e importantes. En primer lugar, que los tumores pueden crecer más durante la noche porque es el momento (en humanos) en que la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico está más activa. Esto podría ser beneficioso en el caso de los tratamientos antitumorales que se dirigen precisamente contra esta cascada, como es el caso de un fármaco llamado Lapatinib en el cáncer de mama. Por eso los investigadores administraron Lapatinib a ratones con cáncer, tanto durante la fase activa (que en ratones es la nocturna, al revés que en humanos), como el fase de descanso (diurna en los roedores). ¿Sorpresa? No: el fármaco fue más eficaz al administrarlo durante la fase de reposo, cuando la cascada del Factor de Crecimiento Epidérmico está más activa porque los glucocorticoides están bajos…

Habrá que ver si esto puede aplicarse a los tratamientos con quimioterapia, en qué tipos y cómo hacerlo. Pero si un simple cambio en el horario de administración del tratamiento aumenta la supervivencia en algunos tipos de cáncer, se trata sin duda de algo increíblemente útil. Y todo, recuerden, por estudiar la célula como un sistema biológico complejo, que al final es lo que es.

Sembrando el caos en el genoma de tumores

caos genómico en cáncerAcabo de ver un artículo aparecido en Science en el que además colabora un antiguo alumno mío, lo cual me ofrece una buena excusa para escribir sobre uno de mis temas favoritos. Como es habitual, tiene que ver con el genoma.

Aunque mucha gente no lo sabe, nuestro genoma está plagado de pequeñas secuencias «móviles» que se repiten cientos de miles de veces, dispersas por todo lo largo y ancho de la secuencia del genoma. Si estos elementos están repetidos es porque tienen la capacidad de multiplicarse utilizando un mecanismo de «copy-paste»: fabrican una nueva copia de sí mismos, y dicha copia se inserta en el genoma en una nueva localización. Para lectores más atrevidos, aquí podéis ver una explicación del proceso.

Uno de los elementos móviles más activos, en lo que a multiplicarse se refiere, se llama L1. Por suerte, en condiciones normales los elementos L1 sólo se movilizan a una nueva localización en uno de cada 200 nuevos nacimientos, más o menos. Si fuese más activo, esto traería serios problemas porque muchas veces estos movimientos alteran el funcionamiento de genes vecinos. Pero el nuevo estudio publicado ahora sugiere que en las células tumorales esto es mucho más frecuente y que todas estas copias saltando de un sitio a otro pueden contribuir a la progresión del cáncer.

Los científicos estudiaron 290 tumores correspondientes a 12 tipos de cáncer diferentes. Pudieron detectar, en total, casi tres mil «saltos» de elementos L1. Más de la mitad de los tumores habían sufrido al menos una movilización, aunque la frecuencia fue mucho mayor en ciertos tipos de cáncer como el que afecta al colon o al pulmón. Lo interesante del asunto, que no se había estudiado hasta ahora, es que en muchos casos la nueva copia se llevó consigo un trocito de la secuencia normal del genoma, un proceso que se conoce como transducción. Como algunos de estos elementos L1 se propagan con gran eficacia, multiplicándose más y más a medida que el tumor crece, el resultado es que los genomas de algunas células tumorales están sembrados de pequeños fragmentos genómicos que han viajado junto con los L1.

Estos fragmentos incluyen partes de genes u otras regiones importantes para el correcto funcionamiento del genoma, por lo que su influencia en la progresión del cáncer podría ser enorme. Sin embargo, parece que tienen una cierta tendencia a insertarse en regiones relativamente «tranquilas» del genoma, con pocos genes. Así que quizás todo esto no sea más que una consecuencia del propio proceso de crecimiento del tumor. O quizás sea precisamente esta remodelación del genoma lo que permite a las células malignas hacerse cada vez más agresivas, resistentes a los tratamientos, etc. Habrá que esperar…

Ayuno y quimioterapia

ayuno y quimioTodos conocemos algunos efectos secundarios de los distintos tipos de quimioterapias que se usan para combatir el cáncer. Uno bastante común tiene que ver con la mala regeneración de las células sanguíneas y la supresión del sistema inmunitario, que también aparece con la edad avanzada. Aunque se conocen los mecanismos generales que dan lugar a estos efectos indeseados, sería de gran utilidad encontrar alguna forma de evitarlos. Por sorprendente que parezca, un estudio publicado en la revista Cell Stem Cell viene a demostrar que, al menos en ratones de laboratorio, ambos problemas se pueden prevenir con un par de días de ayuno.

Investigadores de la Universidad de California del Sur sometieron a los animales a seis ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida, y analizaron el comportamiento de las células madre que fabrican la sangre así como el funcionamiento del sistema inmunológico. Al comparar ratones que habían «ayunado» durante 48 horas con otros a los que se les había permitido comer ad libitum, los científicos observaron varias cosas sorprendentes: el ayuno redujo el daño a la médula ósea y la protegió de los efectos nocivos de la quimioterapia, facilitando la regeneración de células sanguíneas. Además, lograron dar con la vía molecular responsable de este fenómeno (unas moléculas llamadas IGF1 y PKA). De hecho, al utilizar fármacos que inhiben o estimulan esta misma vía pudieron reproducir o suprimir los efectos beneficiosos del ayuno, respectivamente.

Lo cual, como es lógico, podría ser de gran utilidad para prevenir los daños colaterales que produce la quimioterapia en pacientes con cáncer. En este sentido, es una gran ventaja que hayan descubierto las moléculas implicadas, porque está claro que no se puede someter a los enfermos a dos días de ayuno. Si se encuentran fármacos que modulen estos procesos y muestren los mismos efectos beneficiosos, la calidad de vida de miles de personas podría mejorar sensiblemente.

 

Sobre fármacos, cáncer, porros y cerebros

Os he tenido un poco desatendidos esta semana, por razones obvias de tipo vacacional, pero el twitter ha seguido muy activo, echando humo incluso. Así que en vez de un post monográfico, os resumiré brevemente lo que me ha parecido más impactante.

Screenshot_6Tuiteaba esto a raíz de los resultados de un ensayo clínico sobre fármacos que impiden la multiplicación del virus C de la hepatitis, publicados en el New England Journal of Medicine. Funcionan bastante bien, y esto podría tener un impacto brutal porque esta hepatitis es una causa muy frecuente de fallo hepático. Pero claro, a mil dólares la pastilla no vamos a ningún lado…

Screenshot_4Un par de días después aparecían estas joyas. Primero, unas nanopartículas que se ensamblan a partir de «módulos». Cada módulo viene a ser como un ladrillo y lleva un fármaco antitumoral distinto. Los módulos están hecho de forma que liberan el contenido cuando la partícula entra en contacto con una molécula concreta dentro de la célula. Así que combinando tres de estos módulos consiguen unas «balas mágicas» que descargan tres agentes anti-cáncer de manera totalmente controlada. Y los inventores dicen que pueden combinar hasta 20 módulos distintos en una misma nanopartícula. Alucinante.

Y después un artículo publicado en una prestigiosa revista de neurociencia, en el que cuantifican el daño cerebral provocado por el consumo «ocasional» de marihuana (al menos, una vez por semana). Se centran en «adultos jóvenes» (o sea, 18 a 25 años) y llegan a la conclusión de que hay una relación directa entre número de porros fumados y Screenshot_5el daño que sufren dos regiones cerebrales llamadas nucleus accumbens y amigdala, que tienen que ver con las emociones.

 

Screenshot_3Si has seguido la historia de los genomas de neandertales y denisovanos, comprenderás la trascendencia que tiene la publicación en Science de sus respectivos metilomas. O sea, las regiones activas o silenciadas, en lo que se refiere a actividad génica. ¿Son las mismas que en humanos modernos, o hay diferencias? Se aceptan apuestas.

Y para terminar, parece que habrá que re-escribir los libros de texto de neuroanatomía… La mielina no siempre envuelve los axones de las neuronas siguiendo el patrón que hemos estudiado toda la vida, sino que en las neuronas más «recientes» evolutivamente deja mayores espacios libres para que se formen Screenshot_2conexiones nerviosas. Una innovación al parecer típicamente humana. Quizás ese sea el destino de nuestro cerebro.

 

 

 

El guarda del colon

La revista New England Journal of Medicine acaba de publicar una investigación en la que se demuestra la eficacia de un nuevo test no-invasivo para detectar el cáncer de colon. El test, llamado «Cologuard», se basa en la detección de cambios genéticos presentes en el ADN de las células tumorales, que pueden detectarse en las heces aunque estén en pequeñas cantidades. Funciona claramente mejor que el test habitual de sangre oculta en heces.

Dado que otros procedimientos más invasivos, como la colonoscopia, son más difíciles de aplicar a una gran cantidad de gente, este nuevo test podría mejorar la detección de personas con un cáncer de colon incipiente, y por tanto disminuir la mortalidad por este tipo de tumor.

Todo esto, con algo más de detalle, os lo cuento en este video de 3 minutos: