Hacia la nueva Humanidad

anonymousA mediados de marzo pasado varios investigadores firmaban en la revista Nature un comentario titulado “No modifiquéis la línea germinal humana” (Don’t edit the human germ line). Básicamente, proponen que se debería declarar algún tipo de moratoria sobre aquellos experimentos destinados a corregir el genoma humano en los que dichas modificaciones se puedan transmitir a la descendencia y extenderse por poblaciones humanas. Comentaba este asunto ayer durante mi colaboración habitual en La Mecánica del Caracol, el programa de ciencia de Radio Euskadi dirigido por Eva Caballero. Lo que no sabía es que horas después de mi intervención el tema daría un giro inesperado. Para entenderlo tenemos que hacer un poco de historia.

La idea de corregir mutaciones que causan enfermedades genéticas viene de lejos, y está en el origen de lo que conocemos como terapia génica. Pero las herramientas para corregir con gran precisión una letra concreta del genoma no existían, por lo que habitualmente la terapia génica se ha limitado a liberar genes al interior de determinadas células del cuerpo. Utilizaré el ejemplo de la hemofilia, por ser una enfermedad genética frecuente y bien conocida. El tratamiento convencional consiste en infusiones del factor de coagulación que estos enfermos no pueden fabricar debido a una mutación en el gen correspondiente. Lo que hacen las terapias génicas que ya se están ensayando en humanos es utilizar un virus para llevar copias correctas de este gen al hígado o al órgano concreto que se quiera tratar, de forma que el paciente pueda fabricar el factor de coagulación y no sean necesarias más infusiones. Pero esto no afectará a su descendencia, que seguirá heredando la mutación según las leyes de Mendel. Para eliminar completamente la enfermedad en esa familia sería necesario modificar el genoma y corregir esa mutación en todas y cada una de las células del cuerpo, incluidas las células germinales (espermatozoides u óvulos). Así, los futuros descendientes estarán ya libres de la mutación y, por tanto, de la enfermedad. Pero claro, una intervención de este tipo parece algo de ciencia ficción. Para nada…

“Si la cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo, incluidas las células germinales, llevarán un genoma reparado. La mutación ya no pasará a generaciones futuras”

El nombre que hay que recordar en CRISPR/Cas. No voy a explicar qué significa, ni cómo funciona, pero básicamente es un sistema que usan las bacterias para defenderse de los virus, cortando en trocitos el genoma del agresor. En 2012 este sistema se modificó para utilizarlo como una herramienta de ingeniería genética que permitiese “editar” genes, es decir, introducir modificaciones en un genoma con alta precisión. Desde entonces se ha empleado con éxito para modificar los genomas de plantas, gusanos, peces, moscas, ratones y –cómo no- células humanas. Cualquiera que utilice esta tecnología (como mi colega del laboratorio de al lado, que trabaja con el gusano C. elegans) sabe que el sistema no es 100% efectivo, y que existe un cierto riesgo de provocar cambios genéticos distintos al que uno pretendía introducir. Pero aun así el potencial de esta tecnología en el campo de la biomedicina es enorme. Si esta cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo llevarán un genoma reparado; todas, incluidas las células germinales. La mutación ya no pasará a generaciones futuras, la corrección es permanente.

Lo cual es perfectamente posible, si esta nueva tecnología se emplea en combinación con las técnicas convencionales de reproducción asistida. Hace unos meses, por ejemplo, contaba aquí la curación de ratones que sufren distrofia muscular de Duchenne utilizando CRISPR/Cas para corregir una mutación en embriones que están es su fase más inicial (cuando tienen una sola célula). Casi al mismo tiempo, investigadores de Nanjing, en la República Popular China, publicaron en la revista Cell la introducción de dos cambios genéticos en monos, usando la misma estrategia. Era cuestión de tiempo que alguien hiciese lo mismo en embriones humanos, de ahí el comentario aparecido en Nature al que me refería al principio de este post: “¡no modifiquéis la línea germinal humana, al menos por ahora!” Consejo que parece haber caído en saco roto, porque ayer mismo, pocas horas después de mi intervención radiofónica, veo en twitter que la revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de otros investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos.

La cosa es un poco más compleja, porque para salvar problemas éticos los investigadores inyectaron las moléculas correctoras en embriones humanos tri-pronucleares, es decir, embriones que llevan el material genético de un óvulo y de dos espermatozoides. Tales cigotos aparecen en ocasiones en las técnicas de fertilización in vitro y no son viables, lo cual supone una cierta medida de precaución por parte de estos científicos. En cualquier caso, los resultados tampoco fueron un gran éxito: de 81 embriones inyectados, sobrevivieron 71 y sólo unos pocos portaban la corrección genética adecuada. Hubo algunos con cambios genéticos en otras regiones del genoma, lo cual es totalmente inaceptable si se pretende utilizar esta terapia en humanos. De hecho, al parecer las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea y por la falta de reflexión y consenso que todavía existe en la comunidad científica y en la sociedad al respecto.

“La revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos. Las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea”

Otro de los problemas es que los embriones correctamente tratados resultaron ser mosaicos, es decir, una mezcla de células corregidas y no corregidas. Esto supone otro obstáculo importante, porque no asegura la curación completa de la enfermedad. Pero es un problema que podría resolverse fácilmente, porque esta misma semana investigadores de la Universidad de San Diego publicaban en la revista Science una variación de esta tecnología que lleva el sonoro nombre de Mutagenic Chain Reaction. O sea, una especie de reacción en cadena de correcciones genéticas. En este caso los investigadores trabajaban con moscas, introduciendo en sus genomas un gen que cambia el color de los ojos. Para que esto suceda es necesario corregir las dos copias de ese gen en cada célula, pero CRISPR/Cas habitualmente sólo repara una de las dos copias. Por tanto, estos científicos modificaron el sistema de modo que, una vez que se ha corregido una de las copias, la propia célula fabrica las moléculas necesarias para corregir la otra copia. Y la cosa no se para ahí (por eso se llama reacción en cadena), porque con cada nueva generación la copia corregida se encargará de corregir cualquier otra posible copia no corregida con la que se encuentre en un nuevo embrión. Dicho de otro modo, la versión “corregida” se extenderá por toda esa población en unas pocas generaciones. Esto podría venir muy bien para crear animales de laboratorio con determinadas características o para acabar con enfermedades transmitidas por insectos, como la malaria. En el caso de humanos, las posibles consecuencias van más allá de la medicina y entran en el terreno de la ciencia ficción.

Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución”

Lo que está claro es que ahora cualquier laboratorio que tenga cierta experiencia en técnicas de fertilización in vitro podrá utilizar estas tecnologías para crear embriones modificados genéticamente, siempre y cuando lo permita la legislación local. Varios países miembros de la Unión Europea prohíben la modificación de la línea germinal, pero la situación en Estados Unidos es más ambigua. En definitiva, la pregunta es si la sociedad está dispuesta a aprobar la modificación de nuestra línea germinal, y en qué condiciones. Varios estudios muestran que el público rechazaría masivamente la aplicación de esta tecnología para conseguir niños “perfectos”, más inteligentes o más fuertes. Sin embargo, la mayoría aprobarían su uso para erradicar enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la hemofilia, o la distrofia muscular. El problema, como siempre, radica en dónde situar el límite; incluso, si es realista pensar que se podrá establecer un límite…

A mi juicio, ésto es precisamente lo más fascinante de todo este asunto: no sabemos dónde nos llevará. Está claro que hoy por hoy la tecnología CRISPR/Cas todavía no es 100% fiable, pero eso es algo que los científicos solucionarán en pocos años. Entonces, llegará un momento en que se podrán generar niños perfectos que formen una casta genética privilegiada a lo Gattaca. O replicantes a lo Blade Runner. O, simplemente, seres humanos modificados genéticamente para vivir ciento cincuenta años sin padecer enfermedades asociadas al envejecimiento. Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución. Lo terrible sería que cuando llegue ese momento no estemos preparados para tomar tal decisión, por falta de reflexión y consenso. Porque entonces, unos pocos la tomarán por todos los demás.

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Un trozo del genoma humano aumenta el tamaño del cerebro de ratones

largebrainmouseHARE5Hace exactamente 40 años, dos investigadores llamados Mary-Claire King y Allan Wilson publicaron un artículo bastante profético. Al comprobar el gran parecido entre los genes de humanos y chimpancés, propusieron que los cambios genéticos responsables de las diferencias entre ambas especies (especialmente en lo que se refiere a capacidades cognitivas y del comportamiento) debería estar en la “materia oscura” del genoma. En concreto, en unas regiones llamadas elementos reguladores que determinan cuándo, dónde y con qué fuerza se activan los distintos genes. El enorme desarrollo de la genómica en las últimas décadas ha permitido por primera vez comparar genomas completos de muchas especies, y estudios recientes han confirmado la predicción de King y Wilson. Aún así, nadie ha logrado identificar todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de un artículo publicado la semana pasada en la revista Current Biology por investigadores de la Universidad de Duke. Al parecer, ya tenemos el primer ejemplo de uno de estos cambios, y pronto podrían llegar otros.

“Nadie ha identificado todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de este artículo”

Tras una serie de sofisticados análisis bioinformáticos, los científicos encontraron más de cien regiones del genoma humano que cumplían dos condiciones: por un lado, regular la actividad de genes vecinos; por otro, haber evolucionado de forma acelerada en el genoma humano respecto al de chimpancé. De todas ellas, se quedaron con seis que parecían controlar la actividad de genes relacionados con el desarrollo del cerebro, a las que denominaron HARE1 a HARE6. Escogieron una de ellas (HARE5) para estudiarla más a fondo, porque el gen que controla tiene que ver con la velocidad a la que se multiplican las neuronas durante el desarrollo embrionario. Así que los investigadores hicieron varios experimentos, pero uno especialmente fascinante: introdujeron el elemento HARE5 humano en el lugar correspondiente del genoma de ratones de laboratorio. Es decir, que el gen equivalente de ratón pasó a estar controlado de la misma forma que en humanos.

Uno podría esperarse muchas cosas como resultado del experimento, pero no sé si alguno acertaría a predecir lo que realmente sucedió: durante el desarrollo embrionario, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%. Y la zona especialmente afectada fue el neocórtex, que es donde tienen lugar las operaciones de más alto nivel en nuestro cerebro. Brutal.

“Como resultado del experimento, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%, especialmente en el neocórtex”

Quizás algún lector avispado se ha hecho la pregunta “¿y por qué sabemos que se trata de algo exclusivamente humano?” O, dicho de otro modo, ¿sucedió lo mismo al insertar en los ratones la versión “chimpancé” de este mismo elemento genómico? Pues no, la versión chimpancé de HARE5 no hizo prácticamente nada. O sea, que esa misteriosa capacidad de acelerar el crecimiento cerebral se debe a los cambios genéticos que se introdujeron en el genoma humano desde que nuestra línea se separó de los chimpancés hace unos 7-10 millones de años. Dieciséis mutaciones, para ser más exactos, dieciséis. Recordemos que se trata de una región “extragénica”, que no codifica ninguna proteína; simplemente, funciona como sitio de unión para factores de transcripción que activan un gen cercano.

“Ahora habría que introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Seguramente, veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus”

La pregunta del millón, evidentemente, es qué les sucedió a esos ratones. ¿Se hicieron más listos? ¿Rindieron mejor en los tests de inteligencia? Por desgracia, no lo sabemos porque los investigadores no dan datos. Quizás el cambio fue tan brusco que los ratones mueren al poco de nacer y no se pueden seguir estudiando. O quizás la distancia entre humanos y ratones es demasiado grande para que se puedan ver efectos de este tipo… Lo cual me sugiere el siguiente experimento que habría que hacer: introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Aunque dudo que nadie se atreva con esto, mi apuesta es que veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus, lo cual daría lugar a ríos de tinta y -de paso- a varios premios Nobel. Lo que no sé es cómo se comportarían esos chimpancés, en caso de sobrevivir. Eso lo dejo a vuestra imaginación.

Genes y caca: una relación inesperada

GutMicrobiotaCada uno de nosotros viene a ser como un pequeño ecosistema con trillones de bacterias viviendo dentro del cuerpo. Especialmente abundantes son las comunidades mibrobianas de nuestro intestino, la microbiota intestinal que en los últimos años viene generando gran interés en la comunidad científica por varios motivos. Por un lado, cada vez es más clara su implicación en la aparición de diversas enfermedades, lo que abre la posibilidad de buscar tratamientos basados en alimentos que alteren la composición de la microbiota (no hace falta señalar el interés de la industria alimentaria y farmacéutica en este asunto). Pero la gran eclosión de este campo de investigación se debe también a que por fin ha sido posible salvar el principal escollo tecnológico que lo bloqueaba: identificar de forma exhaustiva la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios. Gracias a la aparición de los nuevos métodos masivos de lectura de genomas completos, los científicos cuentan con una herramienta que les permite catalogar con gran exactitud los cientos de especies bacterianas diferentes que forman estas comunidades, e incluso conocer la abundancia de cada una de ellas.

“Gracias a los nuevos métodos de lectura de genomas es posible identificar la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios”

Como es lógico, muchos estudios en torno a la influencia de la microbiota intestinal en la salud humana se han centrado en la obesidad, y han logrado identificar cuál es la composición bacteriana típica en las heces de personas obesas y de personas delgadas. Pero la obesidad también está desencadenada por factores genéticos, factores que se han ido descubriendo en estos últimos años. Lo que nadie se había preguntado hasta ahora es si ambas cosas están relacionadas directamente entre sí; o sea, si hay factores genéticos que determinen la composición de la microbiota intestinal de cada persona. Un artículo científico publicado en la prestigiosa revista Cell viene a concluir que sí, al menos en el caso de algunas bacterias concretas.

No es tarea fácil saber cuánto influyen los genes en un rasgo físico o en la predisposición a una enfermedad concreta, pero una buena forma de medir este efecto es analizando parejas de gemelos. Los gemelos idénticos (monocigóticos) comparten prácticamente el 100% de sus genomas, mientras que los mellizos (gemelos dicigóticos) sólo comparten en promedio un 50% de sus variantes genéticas. Por eso, un rasgo que esté bajo fuerte influencia genética será compartido en mucha mayor proporción por gemelos idénticos que por mellizos. Al estudiar parejas de gemelos se puede calcular cuántas de ellas son concordantes o discordantes, y al comparar esos porcentajes en ambos tipos de gemelos tendremos una buena medida de la influencia de los factores genéticos en ese rasgo concreto. En el caso que nos ocupa, los sufridos investigadores analizaron más de mil muestras de heces procedentes de 171 parejas de gemelos idénticos y 245 parejas de mellizos. Al catalogar la composición de la microbiota intestinal de cada uno pudieron identificar aquellas bacterias en las que la herencia parece jugar un papel mayor, es decir, las bacterias cuya presencia no depende tanto de la dieta u otros factores ambientales sino sobre todo de los factores genéticos.

“Un artículo científico publicado en la revista Cell ha identificado las bacterias cuya presencia en la microbiota intestinal depende sobre todo de factores genéticos”

El hallazgo, en sí mismo, ya es bastante sorprendente. He de reconocer que si un servidor tuviera que nombrar alguna variable biológica con escasa influencia genética, habría puesto muy al principio de la lista precisamente ésta: la composición de la microbiota intestinal. Pero lo más fascinante de este hallazgo es que podría tener aplicaciones insospechadas, porque los científicos fueron un poco más allá. Tomaron ratones de laboratorio a los que se había dejado sin bacterias en su intestino y les trasplantaron heces de pacientes obesos. En un grupo de animales, esas heces fueron suplementadas con una de las bacterias que habían mostrado fuerte influencia genética y que abunda especialmente en la microbiata de personas delgadas, por lo que se piensa que frena el desarrollo de obesidad en humanos. ¿El resultado? Los ratones que recibieron esta bacteria (llamada Christensenella, por cierto) ganaron mucho menos peso que los ratones sin el suplemento, que sólo habían recibido la microbiota de pacientes obesos. Seguro que esto pone los dientes largos a más de uno, especialmente a los que se dedican a la fabricación de alimentos probióticos…

Lo bonito de dedicarse a esto de la ciencia es que lo inesperado está siempre a la vuelta de la esquina, y las sorpresas casi nunca vienen solas. En este caso, otra investigación publicada casi al mismo tiempo en la revista científica PNAS ha estudiado la microbiota intestinal desde otro punto de vista, profundizado en su origen evolutivo. Para ello, los investigadores analizaron las bacterias intestinales de cientos de chimpancés y gorilas, comparándolas con las que viven en el interior de los humanos. Curiosamente, el resultado fue un árbol evolutivo muy similar al que podemos construir comparando los genomas de estas especies, incluso en cuanto a las fechas en que se separaron las diferentes ramas. Sin embargo, los científicos observaron que la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de cambio. En concreto, hemos perdido mucha diversidad, llevamos menos variedad de bacterias respecto a los grandes simios africanos. Y además parece que nuestra microbiota ha pasado a estar dominada por bacterias típicas de las dietas ricas en carnes, especialmente en personas que viven en Estados Unidos (no tanto en personas de África o de Sudamérica).

“En comparación con las bacterias intestinales de chimpancés y gorilas, la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de evolución”

Todo lo cual es fascinante, por supuesto. En cierto modo, era previsible que nuestra microbiota se hubiese diferenciado de la de otros simios debido a los hábitos dietéticos que hemos ido adoptando los humanos durante nuestro peregrinar por el planeta. Pero ahora sabemos que los genes también tienen algo que decir en este asunto, por lo que también cabe pensar que algunos de los cambios en la composición de nuestras comunidades bacterianas intestinales hayan estado determinados por nuestra propia evolución biológica al nivel más fundamental, que es la evolución de nuestros genomas. O viceversa, ¿por qué no? Visto lo visto, ya nada me sorprendería…

Genes “noqueados” dentro de ti (y muchos)

Boxing_GlovesLa genética humana es un mundo maravilloso, y los que tenemos la fortuna de vivir en él no dejamos de llevarnos sorpresas. Comenzaré esta historia remontándome a un post de hace unos meses en el que hablaba sobre algunas variantes genéticas que protegen frente a diversas enfermedades aunque, curiosamente, inactivan los genes respectivos. Mencionaba el caso del gen SLC30A8, en el que basta con inactivar una de las copias para que el riesgo de padecer diabetes tipo 2 disminuya un 65%. O también el caso de unas variantes que bajan los niveles de colesterol… En el congreso de la Sociedad Americana de Genética Humana, celebrado recientemente en San Diego, varios investigadores del genoma humano han sugerido que esto podría ser algo mucho más frecuente y extendido de lo que hasta ahora creíamos. Si están en lo cierto, resulta que todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes.

Tradicionalmente, los científicos utilizan modelos animales para saber qué hace un gen. Por ejemplo, uno de los mayores avances de la biomedicina ha sido la utilización de ratones “knock-out”, que significa literalmente noqueados. Tanta ha sido la importancia de los ratones knock-out que justificaron la concesión del premio Nobel de Medicina del año 2007 a los investigadores que hicieron posible esta tecnología. La idea es clara: inactivar con gran precisión las dos copias de un gen, de manera que el gen quede noqueado, y ver qué le sucede al ratón. A veces los animales mueren durante el desarrollo embrionario, a veces muestran alguna malformación, patología o enfermedad… pero no es raro que los ratones sigan igual de sanos, sin inmutarse. Estos casos son la pesadilla de todo investigador, porque significa que tienes que buscar, y buscar… y buscar hasta encontrar algún defecto sutil que pueda achacarse a la inactivación de ese gen concreto. Y lo peor es que nadie te garantiza que lo que ves en el roedor será totalmente extrapolable a humanos.

“Todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes”

Lo realmente fascinante es que quizás todo este trabajo con ratones de laboratorio, o al menos una buena parte, podría ser innecesario. Quizás los humanos ya somos knock-outs naturales. Si esto fuese así, tendríamos al alcance de la mano una enorme cantidad de información sobre la función de nuestros genes. El problema es que esta afirmación representa una pequeña herejía científica: es difícil aceptar que personas sanas sean portadoras de genes noqueados. Y sin embargo, los datos que van saliendo apuntan precisamente en esa dirección, así que quizás va siendo hora de cambiar (una vez más) los libros de texto.

¿Y cuáles son los datos? En el congreso antes mencionado, un científico de Boston anunció que había examinado la secuencia de los genes de 90.000 personas y dio con unas 200.000 variantes genéticas que en teoría inactivan el gen en que se encuentran. El dato puede parecer escalofriante, y en cierto modo lo es. No sólo porque cada uno lleve unos 200 genes inactivados (al menos en una de sus copias), sino porque alrededor de 20 genes (de esos 200) tendrían inhabilitadas sus dos copias. O sea, que cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados. Y aquí reside, precisamente, la belleza del asunto, porque la mayoría de nosotros somos “sanos” o al menos no sufrimos enfermedades genéticas severas. Por tanto, ¿cuál es la función de esos genes inactivados, si es que están haciendo algo? ¿Serán quizás los responsables de la predisposición a otras enfermedades más comunes (cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer, diabetes)? Para añadir más leña al fuego, otra investigadora explicó sus resultados tras estudiar más de mil genes noqueados en personas en las que además habían medido 300 sustancias en la sangre. O el sorprendente dato aportado por un científico británico: unas 40 mutaciones que son letales en ratones knock-out, están presentes en humanos totalmente sanos.

“Cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados”

Sorpresas aparte, y dejando al margen el trabajo que supondrá reescribir algunas líneas de los libros de texto de genética, lo importante es que este hecho brinda una oportunidad única para avanzar en el conocimiento sobre la función de nuestros genes y, por ende, en la lucha contra la enfermedad. Para ello, será necesario agrupar a las personas que tienen noqueado el mismo gen, acceder al historial médico completo de cada uno y después buscar alguna asociación entre el gen inactivado y determinadas patologías o algún tipo de predisposición a padecer una enfermedad concreta. Ya se ve que no será tarea fácil, principalmente por problemas logísticos. Sin embargo, debería ser posible. De hecho, hace pocos meses otros investigadores publicaron un hallazgo similar tras analizar los genomas y las historias clínicas de 35.000 finlandeses, lo cual les permitió identificar un par de mutaciones que, en esa población concreta, se asociaban con enfermedades del corazón y con problemas en el embarazo.

“Se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina”

Como digo, los beneficios podrían venir precisamente de donde menos lo esperamos: no de aquellos casos en que la inactivación de un gen favorece la aparición una enfermedad, sino precisamente lo contrario. Aunque parezca contra-intuitivo, los casos más informativos podrían ser aquellos en que la inactivación total de un gen impida que se desarrolle una patología concreta, porque abrirían nuevas vías para la búsqueda de tratamientos. De hecho, eso es precisamente lo que ha sucedido en el caso del colesterol que comentaba al principio: el descubrimiento de unas variantes que inactivan el gen PCSK9 y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular llevó al desarrollo de fármacos que bloquean este mismo gen, fármacos que podrían llegar a nuestras farmacias el año próximo. A juzgar por la velocidad a la que avanza este campo y la cantidad de datos genómicos que se están generando, estoy convencido de que se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina. Espero estar aquí para contárselo.

 

 

 

Confirman la causa del Alzheimer

cerebro y alzheimaerEn ciencia no es habitual que uno pueda ser testigo de la resolución de un debate que se ha prolongado durante decenios. A juzgar por los resultados de un artículo científico publicado esta semana en la revista Nature, parece que esto es precisamente lo que acaba de suceder en el caso de una enfermedad de tanta relevancia como es el Alzheimer.

Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer (curiosamente, algo similar sucede con la enfermedad de Parkinson). La cuestión se puede resumir diciendo que hay dos bandos enfrentados porque los cerebros de las personas con Alzheimer presentan dos lesiones fundamentales cuando se examinan al microscopio. Por una lado, dentro de las neuronas hay una formaciones denominadas ovillos neurofibrilares que están compuestos por una proteína llamada tau. Al mismo tiempo, en el espacio que rodea las células  nerviosas aparecen unas placas de amiloide, una sustancia proteinacea. El problema es cuál de estas dos lesiones es la auténtica causa de la enfermedad: unos dicen que lo primero son los ovillos, otros sostienen que lo importante son las placas de amiloide y en cambio los ovillos son el resultado del mal funcionamiento neuronal. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que intervienen en la formación de amiloide, otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la proteína tau, de modo que la cuestión está por dilucidar.

“Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer” Tweet!

Como suele suceder en estos casos, ambos bandos tienen evidencias a su favor (y en su contra). Años de experimentos no han podido resolver la cuestión de forma definitiva, en buena parte debido a la falta de un buen modelo de laboratorio que permitiese estudiar “en tiempo real” lo que sucede en el cerebro cuando se está desarrollando la enfermedad. Científicos de Estados Unidos, Alemania y Corea del Sur han dado con un sistema que consigue precisamente eso: reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en una placa de cultivo de laboratorio. Al estudiarlo con detalle, han observado que lo primero que tiene lugar es la formación de las placas de amiloide. Lo cual no sólo dejaría zanjado el debate, sino que además parece abrir nuevas esperanzas de curación de la enfermedad.

“Un equipo de científicos ha dado con un sistema que consigue reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en el laboratorio” Tweet!

El asunto no ha sido fácil, como cabe esperar, así que vamos con los detalles. En primer lugar, los investigadores generaron células madre neurales con dos mutaciones que causan Alzheimer en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. Estas células madre dan lugar a neuronas maduras tras veinte días de cultivo en el laboratorio. Después vino el diseño de un sistema tridimensional para el cultivo de estas células. Esto es crucial, porque en los sistemas habituales las células crecen sobre una superficie (en dos dimensiones), y esto no reproduce adecuadamente el estado de estas células en el cerebro. El empleo de un gel especial en cuyo interior crecen las células, permitió que las neuronas se formasen adecuadamente. A las seis semanas, los científicos comprobaron que comenzaban a aparecer las lesiones típicas de Alzheimer: gran cantidad de proteína amiloide y fibrillas con la proteína tau. El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide: no sólo disminuyó la formación de amiloide, sino también la cantidad de neurofibrillas de tau. Esto demostró, por primera vez, que los ovillos de proteína tau son el resultado de la alta cantidad de amiloide, y no al revés.

“El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide” Tweet!

Todo lo cual tiene enorme importancia para el futuro de la lucha contra esta enfermedad. No sólo porque conocemos mejor su origen, sino porque este nuevo sistema de cultivo en tres dimensiones será de enorme utilidad para probar nuevos tratamientos, ya que reproduce muy bien las condiciones que se dan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los mismos investigadores incluyen un buen ejemplo de esto: cuando añadieron al sistema una molécula que impide la formación de las fibrillas de tau comprobaron que -a pesar de los altos niveles de amiloide presentes- se frena mucho su aparición. Lo cual confirma que esta molécula, llamada GSK3, podría ser útil en el tratamiento de pacientes con algunas formas de enfermedad de Alzheimer. Sin duda alguna, la popularización de este método de recrear en el laboratorio un trozo de cerebro enfermo traerá muchas más sorpresas.

Lenguaje, automatismos y FOXP2

languageUna buena forma de seguir la historia de FOXP2, el “gen del lenguaje humano”, es hacer una búsqueda en este mismo blog, pero la resumiré brevemente. Este gen saltó a la fama porque se encontró mutado en una familia con problemas de aprendizaje del lenguaje y se comprobó que chimpancés y otros grandes simios tienen una forma distinta a la humana (que es única e idéntica a la de neandertales y denisovanos). O sea, que se trataba de un buen candidato para explicar -aunque sólo sea en parte- qué es lo específico de los humanos, porque algo muy específico de los humanos es el lenguaje. Muchos animales tienen algún tipo de lenguaje, pero el lenguaje simbólico humano, con su complejidad sintáctica, gramatical y léxica, es único; sin lenguaje no podríamos haber llegado a ser lo que somos. Así que como FOXP2 tiene una forma exclusiva de los humanos y está relacionado con el lenguaje, se quedó con el apodo de “gen del lenguaje”.

Hace años se investigó por primera vez qué sería capaz de hacer el gen FOXP2 humano cuando se introduce en ratones. Nadie esperaba que hablasen, claro, porque para eso hay que tener algo que decir (lo cual es discutible en ratones). Lo que sí se observó fue un cambio en la tonalidad de sus vocalizaciones, así como un aumento en el número de conexiones entre neuronas en algunas zonas del cerebro. Ahora, un equipo multidisciplinar de científicos ha analizado con más detalle el comportamiento de ratones que llevan la forma humanizada de FOXP2. Curiosamente, el gen parece estar relacionado con la capacidad que tenemos para desarrollar rutinas, o sea convertir una tarea que se repite muchas veces en algo que después se hace casi sin pensar. Como jugar al tenis, o ir al trabajo siempre por el mismo camino.

Cuando uno aprende una nueva tarea, utiliza un tipo de memoria llamada declarativa que le sirve, por ejemplo, para recordar cómo llegar a un sitio en función de señales visuales, auditivas, etcétera. Después, tras muchas repeticiones (“con la práctica”) esa tarea se convierte en un automatismo que se hace sin tener que pensarlo. Para estas tareas rutinarias se usa otro tipo de memoria, la memoria procedimental, en la que es muy importante la función de una región cerebral llamada núcleo estriado. Pues bien, en este trabajo los investigadores utilizaron dos tipos de laberintos que miden la capacidad de los ratones para aprender nuevos comportamientos utilizando tanto la memoria declarativa como la procedimental, o ambas a la vez. Lo sorprendente de los resultados fue que, en comparación con los ratones normales, los animales con la forma humana de FOXP2 aprendieron más rápido sólo aquellas tareas que requerían las dos formas de memoria, pero no las que usaban únicamente una de ellas. Para completar la sorpresa, las neuronas del núcleo estriado de estos animales tenían más cantidad del neurotransmisor dopamina.

O sea, que FOXP2 podría ser clave a la hora de convertir el aprendizaje de tareas “conscientes” en rutinas. ¿Qué relación puede tener esto con el lenguaje? Los investigadores especulan que este tipo de automatismos son necesarios para desarrollar las vocalizaciones que hacen posible el lenguaje complejo. La mayor actividad del estriado ayudaría a aprender estos rápidos movimientos de labios y lengua y convertirlos en automatismos. Si esto es así, FOXP2 también debería influir en el aprendizaje del lenguaje en los niños. Pero tampoco se puede extrapolar demasiado a partir de estos hallazgos, como dice uno de los autores, porque este gen codifica una proteína que actúa como factor de transcripción (es decir, activando muchos otros genes que influyen en el funcionamiento del cerebro) así que sus funciones podrían ser variadas. Como es habitual, la historia probablemente sea mucho más compleja de lo que ahora creemos.

Genes e inteligencia, revisited

brainmachineEn genética humana, una de las mejores formas de medir la heredabilidad, o sea, la influencia que tienen los genes en la variación de un carácter en una población, es comparando lo que sucede en parejas de gemelos idénticos (monocigóticos) y en parejas de mellizos. Años de investigación han puesto en evidencia la alta heredabilidad de muchas enfermedades y de otros rasgos corporales. Uno de los que suele captar la atención de los medios, lógicamente, es la “inteligencia” o el cociente intelectual (IQ). Y sin embargo lo que sucede con el IQ (y con otros rasgos) es curioso: sabemos que su heredabilidad es alta y por tanto la influencia de la genética es clara, pero los genes responsables se nos han resistido y nadie ha encontrado (por ahora) variantes genéticas que se asocien con una aumento claro de las capacidades intelectuales. Un trabajo publicado recientemente en la revista PNAS podría explicar las razones de esta sequía.

El asunto viene de lejos, y como digo no afecta sólo a la inteligencia. Desde hace años se viene discutiendo si el riesgo de padecer enfermedades comunes, genéticamente complejas y causadas además por factores ambientales, depende de unas pocas variantes genéticas (cada una aportando un efecto relativamente alto) o de la combinación de docenas de variantes de bajo riesgo. El asunto está aún por dilucidar, y probablemente ambas situaciones se den en distintos casos. Pero ¿qué sucede en concreto con el IQ? El año pasado, la revista Science publicó un estudio sobre más de 100.000 voluntarios en el que se encontraron algunas variantes genéticas asociadas con los años de escolarización (que es una medida indirecta de las capacidades intelectuales) pero el efecto era pequeño, en torno a un mes más de escolarización. En este nuevo estudio, los mismos investigadores han vuelto a analizar esos voluntarios y han detectado 69 variantes genéticas asociadas con buenos resultados a nivel educativo. Después, han estudiado esas 69 variantes en unas 25.000 personas que habían completado un test de inteligencia, lo que les permitió dar con tres variantes significativamente asociadas con el IQ. Los genes implicados tienen que ver con los procesos cerebrales de aprendizaje y memoria, lo cual tiene sentido, pero el efecto de cada una es mínimo: 0,3 puntos en un test de inteligencia (en el que los valores normales están entre 85 y 115, más o menos).

Cuando tuiteé esto hace unos días, decía “menos mal…” ¿Por qué?

 

Pues porque estos resultados sugieren que las variantes genéticas responsables del cociente intelectual serán muchas, cada una aportando un efecto pequeñito. De hecho, los autores del estudio estiman que será necesario leer los genomas de un millón de personas para tener una colección más o menos completa de todas las variantes que influyen en el IQ. Y esto aleja definitivamente la posibilidad de que terminemos utilizando la genética para encontrar humanos superdotados; o para discriminar a los peor dotados, que viene a ser lo mismo. Al final, el punto de partida de nuestra genética viene a ser más o menos igual para todos. Lo que tenemos que lograr es que todos reciban la ayuda necesaria para explotar al máximo esas potencialidades.