Misterios del código genético

doble hélice de ADNUno podría pensar que ya lo ha visto todo, sobre todo si lleva varias décadas en esto de la genética. Pero lo bonito de la ciencia es que no deja de depararnos sorpresas. Natalia Ivanova, investigadora del Instituto de Genomas de California, estaba analizando los genomas de muchos mibrobios y vio que cuando el ordenador calculaba las proteínas codificadas por esos genomas, en algunos casos eran demasiado pequeñas (el tamaño medio de las proteínas en bacterias suele estar en torno a los 800 aminoácidos, pero en estos genomas no pasaría de 200). Imaginen la cara que se le quedó cuando comprobó que un sencillo truco arreglaba el problema: “recodificar” (o sea, cambiar el significado) de uno de los codones de parada para que, en vez de significar STOP, introdujese el aminoácido glicina y así se pudiera seguir añadiendo aminoácidos…

El problema es que esto no debería suceder, porque en teoría el código genético es universal. Y universal quiere decir que todos los seres vivos imaginables utilizan la misma codificación, según la cual un codón (un triplete formado por tres letras) tiene un significado unívoco: añadir un aminoácido concreto a la proteína que se está formado, o parar el proceso. Para esto último, el código genético cuenta con tres codones “STOP”; ahora parece que uno de ellos puede tomar, a veces, otros significados. Aunque ya se conocían algunos casos de esta anomalía, eran excepciones contadísimas, rarezas genéticas. Lo que ahora publican estos científicos en la revista Science, en cambio, es que se trata de algo bastante frecuente. En algunos ambientes, de hecho, hasta el 10% de las especies bacterianas analizadas llevan a cabo este tipo de “recodificación”. ¿Cómo no lo habíamos visto antes?

Para entenderlo habría que recordar aquí la metáfora de la farola, que a menudo se aplica a la ciencia experimental: si sólo buscas allí donde llega la luz de una solitaria farola, hay muchas cosas que quedarán en la oscuridad y no verás nunca. Lo cual se aplica perfectamente al análisis de genomas bacterianos, porque hasta ahora sólo se habían estudiado mayoritariamente las bacterias que crecen en los medios de cultivo de los laboratorios, que en realidad sólo son una minoría de las que pululan en la naturaleza. Los avances tecnológicos de estos últimos cinco años han hecho posible, por primera vez en la historia, leer los genomas de todas esas otras especies “incultivables”, y esto ha permitido a Ivanova y sus colegas analizar 1.700 muestras de distintos ambientes (incluyendo 17 sitios distintos del cuerpo humano). Así llegó la sorpresa.

¿Dónde nos lleva esto, además de recordarnos lo poco que conocemos? Desde el punto de vista práctico hay consecuencias muy claras, especialmente en el campo de la Biología Sintética que está tan de moda (como contaba yo aquí en uno de los últimos posts). A la hora de crear organismos sintéticos los científicos generalmente recodifican sus genomas como medida de seguridad, de modo que no puedan interferir con los seres vivos de la naturaleza. Pero si muchas bacterias son capaces de saltarse los STOP naturales, quizás no tendrían muchas dificultades en adaptarse a esos cambios introducidos artificialmente. Habrá que estudiarlo a fondo…

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Ampliando el alfabeto de la vida

alfabetoNuestro alfabeto tiene unas veintitantas letras. Imagínate lo difícil que sería escribir este post con un alfabeto de tan sólo cuatro. Y sin embargo, cuatro son suficientes para construir un ser vivo enormemente complejo. Cuatro letras, los famosos cuatro nucleótidos representados por A, C, G y T que configuran todos los genomas. La célula “lee” esta información en grupos de 3, llamados codones, para ir añadiendo aminoácidos a las proteínas que se están sintetizando en los ribosomas; un determinado codón, un aminoácido concreto. Desde hace algún tiempo, los científicos exploran la posibilidad de añadir nuevas letras a este alfabeto, como ya contaba en estas páginas hace un par de años. La idea es atrayente: con más letras se pueden construir más palabras, el mensaje se hace más sofisticado. El resultado podría ser un ser vivo con características nuevas, que nunca se hayan dado en la historia del planeta.

Pero no es tarea fácil, porque los nuevos nucleótidos artificiales, las nuevas letras del alfabeto, deberían ser compatibles con la maquinaria que copia el ADN y, sobre todo, deberían pasar desapercibidos a esa otra maquinaria que se encarga de detectar nucleótidos aberrantes y repararlos. Pues bien, químicos de California acaban de demostrar que una bacteria puede vivir con ADN que contenga letras distintas de las cuatro que se dan en la naturaleza. Los investigadores experimentaron con dos nucleótidos, llamados d5SICS y dNaM, ya que previamente habían visto que son compatibles con el mecanismo de copia del ADN cuando tiene lugar dentro de un tubo de ensayo. Ahora han modificado un fragmento de ADN de forma que, en un punto concreto, lleva una pareja formada por estos dos nucleótidos. Ese fragmento fue introducido en una bacteria, y la bacteria fue capaz de copiar todo el fragmento sin eliminar los nucleótidos extraños. Así, durante 10 ciclos de división. Como la bacteria no fabrica por sí misma estos nucleótidos, los científicos usaron un gen procedente de algas que fabrica un “canal” por el que estas moléculas consiguen entrar en la célula.

Por ahora no está muy claro qué hace la bacteria con estas nuevas letras, porque al fin y al cabo sólo hay una posición con nucleótidos artificiales de entre los miles de letras que lleva el genoma de ese microbio. Pero no cabe duda que aumentar el alfabeto de 4 letras a 6 ya supone un paso considerable que en principio permitirá construir mensajes mucho más interesantes. Quizás podría llevar, incluso, a utilizar nuevos aminoácidos y dotar a la célula con nuevas funciones. Pero antes habrá que conseguir genomas que lleven muchas más posiciones ocupadas por estos nucleótidos extraños y ver qué sucede, si el organismo sobrevive y en qué condiciones. Y sobre todo, conseguir que la propia bacteria los fabrique, para no tener que depender de ellos. ¿Una bacteria con genoma completamente artificial, sin ninguna A, C, G y T sino con letras totalmente diferentes? No creo. Millones de años usando el mismo alfabeto han llevado a que muchos procesos celulares dependan de la secuencia concreta de estas cuatro letras en el genoma. Para sustituirlas todas en un organismo vivo habría que cambiar prácticamente toda la biología tal y como la conocemos. Eso sí sería biología sintética de verdad…

 

Año nuevo, ciencia nueva

2013Bueno, ahora que las revistas científicas ya han hecho balance de lo que 2013 ha dado de sí en el ámbito científico, vamos a recapitular y ver lo que hemos aprendido, especialmente en estas páginas virtuales. En primer lugar, parece haber cierta unanimidad entre los expertos en que lo más notable del año que termina han sido los avances logrados en la inmunoterapia contra el cáncer. Para entendernos, vacunas o algo similar: “animar” al sistema inmune propio para que combata más eficazmente los tumores. En abril comentábamos aquí una noticia en esa línea, y otra más en junio, así que mis lectores no se sentirán defraudados (espero).

Entre los runners-up (o sea, finalistas) del galardón que otorga la revista Science para el avance científico del año, figuran varios que también han podido seguir los lectores de A Ciencia Cierta. La verdad es que, al margen de noticias relacionadas con la física y la tecnología, que no son mi especialidad y por tanto no las comento aquí (aunque sí a veces en el twitter), hemos estado ahí. Hemos hablado de la corrección específica de mutaciones usando las nuevas tecnologías de “tijeras mágicas“, que podrían emplearse un día para corregir enfermedades genéticas o incluso patologías como el Síndrome de Down. Los mini-órganos fabricados en el laboratorio con células madre han estado representados con los mini-páncreas o las iHeps para regenerar el hígado. La importancia de la microbiota formada por las bacterias intestinales ha quedado recogida aquí también en varias ocasiones, incluyendo aplicaciones que van desde ayudar a combatir el cáncer hasta prevenir el autismo. Y, uno de mis favoritos, el papel del sueño en limpiar el cerebro de sustancias tóxicas, fue comentado en un post del pasado mes de octubre.

Lógicamente, en este tipo de resúmenes siempre se quedan cosas en el tintero. Por ejemplo, el reciente descubrimiento de un “nuevo” código genético probablemente debería haber figurado en esta selección. Y los temas que tengo pendientes para comentar en A Ciencia Cierta incluyen cómo estimular el autocontrol mediante la excitación magnética del cerebro, cómo aumentar cinco veces la longevidad del gusano mediante dos mutaciones nada más, o la lista más reciente de las variantes que llevamos los homo sapiens modernos en nuestro genoma, que supuestamente son las que “nos hacen humanos”. Así que, como véis, ya tenemos bastantes cosas de que hablar en el 2014. Hasta entonces, feliz Navidad a todos.

Arqueología genética de la lepra

origen de la tuberculosisLa lepra es una enfermedad que aparece en la historia humana hace miles de años, pero no sabemos muy bien cómo la bacteria causante de esta enfermedad ha ido cambiando con el tiempo. Aunque el número de nuevos casos de lepra (unos 200.000 al año) ha disminuido mucho en los últimos años gracias al tratamiento, en algunas partes del mundo todavía hay millones de personas con secuelas por esta enfermedad. En un reciente trabajo publicado en la revista Science, arqueólogos y genetistas alemanes se han convertido en auténticos detectives históricos, para comprender cómo pudo ser el origen de la lepra.

Los científicos han leído y comparado los genomas de bacterias causantes de lepra en varias partes del mundo, pero lo más novedoso es que también han estudiado el genoma de las que causaban la enfermedad hace siglos. En concreto, los investigadores trabajaron con cinco esqueletos procedentes de excavaciones medievales de Dinamarca, Suecia y el Reino Unido, que tenían las lesiones óseas típicas de la lepra. Por increíble que parezca, lograron extraer ADN perteneciente a los microbios y reconstruir la secuencia completa de sus genomas. Por otro lado, analizaron once tipos de bacterias de la lepra procedentes de distintas partes del mundo, y las compararon con las secuencias “medievales”. Tras sofisticados análisis informáticos, los científicos llegan a la conclusión de que todas las bacterias causantes de lepra se originaron hace 4.000 años, más o menos. Lo cual coincide bastante bien con la evidencia arqueológica, que apunta hacia un origen de la enfermedad en la India hacia el año 2.000 a.C.

Los investigadores se han quedado sorprendidos del buen estado de conservación del ADN bacteriano, mucho mejor que el propio ADN de los restos humanos. Esto abre la posibilidad de realizar muchos otros estudios de este tipo, que sin duda aportarían información valiosísima sobre la historia de las infecciones humanas. Por ejemplo, en este trabajo han visto que las bacterias causantes de lepra en la Europa medieval se encuentran hoy en día en el Oriente Medio y en los armadillos de norteamérica, lo que apuntaría a un origen europeo de la lepra americana.

Si no quieres engordar, come bacterias

akkermansiaHablaba el otro día con un amigo mío cirujano que se ha especializado en cirugías de derivación gástrica para casos de obesidad serios, pero no quise mencionar la investigación que vamos a comentar aquí porque probablemente no se la creería. He de reconocer que a mí también me costó aceptarlo, pero el estudio está publicado en la revista PNAS así que parece serio. Y es que resulta que la adición de una bacteria concreta a la dieta de ratones de laboratorio es capaz de corregir, en parte, la obesidad y algunos síntomas de diabetes que aparecen cuando los animales engordan.

Por cada célula de nuestro cuerpo, tenemos aproximadamente 10 bacterias en alguna de nuestras cavidades, especialmente en el intestino. Ya hemos comentado aquí en varias ocasiones que el tipo de bacterias que forman este microbioma intestinal juega un papel muy importante en el riesgo que tiene una persona de desarrollar obesidad. De hecho, una de las cosas que pasan después de la cirugía de derivación gástrica es que cambia el tipo de bacterias que pululan en el intestino. Los autores de esta investigación (científicos de Bélgica, Holanda y Finlandia) observaron que una bacteria concreta prácticamente desaparece en los intestinos de ratones que son sometidos a una dieta “de engorde” que les hace obesos, lo que les llevó a preguntarse qué sucedería si añadían a la dieta de los ratones este bichillo llamado nada más y nada menos que Akkermansia muciniphila (o sea, que le gusta el moco).

Pues lo que sucede es que, aunque sigan tomando la dieta de engorde, los ratones dejan de acumular grasa y además responden mejor a la insulina (la mala respuesta a esta hormona es algo típicamente asociado con la obesidad). Estos cambios se asociaron con un aumento en la cantidad de moco que recubre el intestino por dentro.

Es bastante sorprendente que una sola bacteria sea capaz de llevar a cabo un efecto tan drástico, pero así son las cosas. Habrá que ver si la Akkermansia tiene un efecto similar en obesos humanos, en cuyos intestinos también se ha visto una disminución de la cantidad de esta bacteria. Si esto se confirma, podría cambiar la manera de combatir la epidemia de obesidad que nos rodea, aunque probablemente mi amigo cirujano siga teniendo bastante trabajo, al menos a corto plazo. Lo que pase después, ya se verá…

Una nueva forma de matar bacterias

laserNo es un secreto que una de las grandes preocupaciones sanitarias de nuestros días es la aparición de bacterias resistentes a todos los antibióticos conocidos. A pesar del esfuerzo de la industria farmacéutica por desarrollar nuevos compuestos cada vez más eficaces, los microorganismos tienen una especial habilidad para mutar y adaptarse a los nuevos enemigos hasta hacerse resistentes. En buena medida, esto se debe a que casi todos los antibióticos actúan de forma parecida: atacan la pared de las bacterias o frenan alguno de los procesos bioquímicos básicos para su multiplicación y crecimiento. Si queremos enfrentarnos con éxito a las nuevas bacterias extra-resistentes, hace falta una nueva “generación” de agentes químicos capaces de matar microbios utilizando otras estrategias.

Ingenieros y químicos del Reino Unido y Holanda han dado un paso en esa dirección, según una investigación que publican en la revista de la Sociedad Americana de Química. Lo que han hecho es, nada más y nada menos, matar bacterias recubriéndolas de una “cáscara” hecha con partículas de oro. Al iluminar los microorganismos con un rayo láser, se produce calor alrededor de esas partículas y la bacteria muere “quemada”. Como decía en otro post reciente, está claro que a los científicos no les falta imaginación.

El secreto de esta investigación reside en la “cáscara”, que debe ser lo suficientemente específica como para reconocer un tipo concreto de microorganismo. Para eso, los investigadores utilizan bacterias normales como molde y luego comprueban que las cáscaras sólo se pegan a bacterias que tienen esa forma, algo así como anticuerpos sintéticos. De hecho, han probado su sistema en una mezcla de bacterias y levaduras, comprobando que sólo mata los microorganismos concretos contra los que fue diseñado. Habrá que ver cómo se puede aplicar esto en el futuro, pero por lo menos tenemos sobre la mesa una nueva idea para enfrentarnos a un problema gravísimo.

Una bacteria radioactiva para curar el cáncer

radiobacteriaSi alguien dudaba de que los científicos somos gente creativa, este post debería despejar cualquier duda. Sobre todo en situaciones desesperadas, como sucede con el cáncer de páncreas, que es uno de los tumores más rebeldes al tratamiento. Cuando ya se ha diseminado y originado metástasis, las posibilidades de curación de este tipo de cáncer son bajas. Esto ha llevado a investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York a intentar algo sorprendente: combinar dos cosas peligrosas, como son la radioactividad y las bacterias, para conseguir un efecto curativo.

Como describen en la revista científica PNAS, los investigadores emplearon la versión “debilitada” de una bacteria llamada Listeria que, en condiciones normales, es “limpiada” del organismo por el sistema inmune. Pero es sabido que los tumores y las metástasis han desarrollado estrategias para eludir la vigilancia inmunológica, por lo que los científicos razonaron que estas bacterias tenían más probabilidades de sobrevivir dentro de los tumores que en el resto del organismo. Sólo faltaba convertir las bacterias en “misiles” antitumorales, y para eso los investigadores las recubrieron con un isótopo radioactivo que es tóxico para las células que están cerca. La prueba definitiva fue inyectar las bacterias radioactivas a ratones de laboratorio que tienen cáncer de páncreas con metástasis. Sorprendentemente, la Listeria se concentró sobre todo en las metástasis y, de hecho, en los animales que recibieron este tratamiento se redujo la cantidad de metástasis en un 90%.

Quedan muchas preguntas por contestar, lógicamente. Por ejemplo, no está claro si la radiación pudo causar algún daño en el resto del organismo (aunque no se encontraron muestras de ello), ni por qué las bacterias son más activas en las metástasis que en los tumores originales del páncreas. En cualquier caso, es un nuevo camino que podría desembocar en un tratamiento más eficaz de los que ahora mismo existen contra este peligroso cáncer.