Estrés en ratones… y en médicos

células madre e infartoPodríamos hacer una encuesta entre los lectores de A Ciencia Cierta, pero creo que ya sé cuál sería la respuesta. ¿Cree usted que el estrés aumenta el riesgo de sufrir un infarto o un ictus cerebral? Claro… El problema es que aún no sabemos muy bien por qué. Sin duda, la respuesta está en las placas ateromatosas que recubren nuestras arterias por culpa de la aterosclerosis, formadas por colesterol y otros lípidos. Si se llenan de unas células sanguíneas que intervienen en los procesos inflamatorios, llamadas neutrófilos y monocitos, existe un gran riesgo de que las placas se rompan. Cuando esto sucede se suelen desprender fragmentos que causan los infartos o los accidentes vasculares cerebrales. Pues bien, investigadores de Harvard acaban de publicar en la revista Nature Medicine que han descubierto el mecanismo por el que las dichosas células entran en las placas de aterosclerosis.

Lo curioso es que en esta ocasión los investigadores estudiaron humanos en primer lugar, y pasaron después a los animales de laboratorio. Analizando la sangre de residentes que rotan por la Unidad de Cuidados Intensivos de hospitales (un buen modelo de estrés, la verdad) vieron que tenían elevados los niveles, precisamente, de monocitos y neutrófilos. Para hacer estudios más detallados tuvieron que ir a los ratones, a los que sometieron a periodos de seis semanas de estrés agitando las jaulas, cambiando los ciclos de luz y oscuridad y otras perrerías por el estilo. Lo mismo, más monocitos y neutrófilos en sangre, pero en este caso lograron dar con el mecanismo responsable. Resulta que durante el estrés se libera una hormona llamada noradrenalina; dicha hormona actúa sobre las células madre de la médula ósea (el lugar donde se fabrica la sangre) haciendo que aumente la producción de monocitos y neutrófilos. Para ello, la noradrenalina se une a un receptor, llamado receptor beta-3, que las células madre llevan en su superficie. De hecho, los científicos bloquearon este receptor con fármacos específicos y desaparecieron los efectos del estrés en los animales.

¿Una aplicación concreta de todo esto? Estaría bien que la próxima vez que acuda al médico de empresa me digan el nivel de estrés crónico que tengo en función de mi perfil sanguíneo, en vez de la típica encuesta en la que me preguntan si estoy estresado… Más en serio, está claro que se abre una nueva vía para evitar la acumulación de células de la sangre en las placas de aterosclerosis, bloqueando el receptor beta-3 farmacológicamente. Y esto podría salvar muchas vidas.

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Genes, diabetes y triglicéridos

genes humanosEstudiar los genes del 10% de la población es una hazaña difícil de realizar, a no ser que se trate de una comunidad pequeña. Es lo que sucede con los poco más de 50.000 habitantes de Groenlandia. Dado que la diabetes tipo 2 es muy frecuente en esta población, investigadores daneses se centraron en la búsqueda de variantes genéticas asociadas con esta enfermedad, para lo cual analizaron los genomas de unos 5.000 individuos. Dada la geografía de la región y la dispersión de los habitantes, ya se ve que no debió ser nada fácil, pero los resultados han valido la pena. Los científicos, como describen en la revista Nature, dieron con una variante rara del gen TBC1D4 que explica hasta el 15% de los casos de diabetes en esa población concreta. Dicho gen codifica una proteína que regula la entrada de glucosa en el músculo, y de hecho los investigadores demuestran que las personas con esta mutación tienen menos proteína TBC1D4 en el músculo, niveles más altos de glucosa después de comer y desarrollan cierta resistencia a la insulina.

Otra investigación, publicada esta vez en el New England Journal of Medicine, describe algo similar para otro importante problema de salud, como es el nivel de triglicéridos en sangre y la enfermedad coronaria. En esta ocasión, cambio, los científicos no se han centrado en una población aislada, sino que han estudiado casi 4.000 participantes en diversos estudios epidemiológicos que incluyen personas con ascendencia europea y africana. Tras analizar la secuencia de todos los genes en cada uno, han encontrado un número anormalmente alto de mutaciones en el gen que fabrica la apolipoproteína C3. Esta proteína es una de las que viajan con los triglicéridos y el colesterol en la sangre, y resulta que hay cuatro mutaciones en este gen que se asocian con un nivel más bajo de triglicéridos y colesterol LDL, y un ligero aumento de colesterol HDL. Lo cual, como es sabido, significa un riesgo más bajo de enfermedad coronaria. Una de cada 150 personas llevan (o llevamos) al menos una de estas cuatro variantes genéticas. Si eres uno de los afortunados, enhorabuena porque tienes un riesgo cardiovascular 40% menor.

Así que la genética sigue dando informaciones valiosísimas sobre los mecanismos implicados en enfermedades comunes. Estos dos ejemplos muestran que los investigadores pueden acudir a distintas estrategias: centrándose en poblaciones aisladas pequeñas y homogéneas, o bien utilizando grandes muestras procedentes de estudios epidemiológicos. Lo importante es que poco a poco sigamos desentrañandado los secretos de nuestro genoma para convertir esa información en acciones médicas concretas, probablemente distintas para cada uno. O sea, la medicina genómica.

“Engañando” al corazón infartado

curación del infartoDesde la revolución de las células madre pluripotenciales inducidas mediante reprogramación de células adultas, que ya hemos comentado tantas veces (y, sobre todo, tras la concesión del premio Nobel a Yamanaka), la aplicación de esta tecnología a diversos problemas médicos está dando enormes frutos. Sin embargo, como también hemos informado aquí, se puede dar un paso más e intentar cambiar directamente células de un tipo en otras diferentes, sin necesidad del paso intermedio de las células pluripotenciales. En un reciente artículo publicado en la revista Nature Biotechnology, investigadores del Instituto Karolinska y de la Universidad de Harvard demuestran la posibilidad de una tercera vía: “engañar” a las células madre residentes en un tejido para que reparen una lesión en vez de formar tejido fibroso.

El estudio trata sobre el infarto de miocardio, y fue realizado en ratones de laboratorio. Investigaciones previas habían demostrado que la inyección directa en el corazón de un compuesto llamado VEGFA es capaz de estimular las células madre cardíacas para formar nuevo tejido. Pero esos estudios habían chocado con la dificultad de administrar este factor de crecimiento de modo que pudiera llevar a cabo su acción adecuadamente, por lo que los científicos probaron en esta ocasión una nueva alternativa: inyectar el ARN mensajero que codifica ese factor, en vez de inyectar el factor mismo. Para ello, tuvieron que modificar el ARN de forma que no fuese degradado por las células, ya que lo normal es que lo confundan con ARN de virus e intenten deshacerse de él.

La estrategia funcionó magníficamente. Una sola inyección de este ARN, que da lugar a un “pico” breve pero intenso de VEGFA, cambió el comportamiento de las células madre residentes en el corazón: en vez de formar tejido fibroso (la “cicatriz” que queda después de un infarto) dieron lugar a tejido cardiaco normal y repararon la lesión. Si el tratamiento se hace dentro de las 48 horas posteriores al infarto, el 60% de los ratones sobreviven después de un año, comparado con el 15% de los ratones que no han sido tratados. Esta diferencia se debe a que los corazones de los animales que han recibido el ARN funcionan mejor y han generado nuevo músculo cardiaco en el lugar de la lesión.

La estrategia promete, aunque queda un camino relativamente largo para que pueda ser ensayada en humanos. Primero habrá que demostrar que funciona en otros animales, y después habrá que refinar las tecnologías para liberar el ARN terapéutico en el lugar concreto donde puede ser más eficaz. Si se salvan estos escollos, el impacto de este descubrimiento podría ser enorme.

Células madre y corazones artificiales, la historia sigue

células madre e infartoPara terminar agosto y dar por finalizadas las vacaciones, os traigo un pequeño resumen de varios artículos publicados estas semanas sobre células madre, especialmente teniendo a la vista la regeneración de lesiones cardiacas. Por ejemplo, el año pasado investigadores de California habían logrado reprogramar células de la piel de ratones para convertirlas en células del corazón. Un año después, publican un artículo en la revista Stem Cell Reports en el que demuestran que lo mismo puede hacerse con células humanas. En el caso de los ratones, bastaba la combinación de tres genes para hacer que los fibroblastos se convirtiesen directamente en precursores de las células del músculo cardiaco. En el caso de los humanos, como suele suceder, la cosa no fue tan sencilla y tuvieron que buscar cientos de combinaciones hasta dar con otros cuatro genes que -junto con los tres ya descritos- transforman prácticamente el 100% de los fibroblastos humanos tratados con la mezcla. De ellos, un porcentaje significativo son capaces de transmitir impulsos eléctricos.

Mientras tanto, o en caso de que esta tecnología falle, habrá que seguir recurriendo a los trasplantes. Pero esto también podría experimentar un cambio radical, gracias a los hallazgos de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh publicados en la revista Nature Communications. Por increíble que parezca, estos investigadores han “des-celularizado” un corazón de ratón (o sea, le han quitado todas las células dejando sólo el armazón fibroso que sostiene la estructura) y lo han “repoblado” con células madre cardiacas procedentes de la piel de humanos. De algún modo, la matriz fibrosa guió la especialización de esas células madre, de modo que un mes después los corazones estaban latiendo otra vez a un ritmo de 40 a 50 latidos por minuto. Todavía hay que refinar bastante la técnica para que se pueda utilizar como fuente de corazones artificiales, pero mientras tanto podría servir para fabricar “parches” que ayuden a pacientes que han sufrido un infarto grave.

Para todo esto, lógicamente, es importante mejorar las técnicas que permiten obtener células madre a partir de células normales de una persona adulta. Los métodos existentes, basados en la tecnología desarrollada por el reciente premio Nobel Yamanaka, son todavía insuficientes para la aplicación clínica, pero esto también podría cambiar a juzgar por lo que acaban de publicar investigadores chinos en la revista Science. Estos científicos han logrado sustituir los genes del “cocktail Yamanaka” por fármacos. De esto modo, con un cocktail puramente químico, reprogramaron células de la piel y las convirtieron en células madre mucho más parecidas a las del embrión que las obtenidas por los métodos precedentes. Y además, con muy buena eficacia: más o menos una de cada 500 células se reprogramó correctamente. No hace falta decir que esto puede significar un empuje definitivo para el desarrollo de la medicina regenerativa en los próximos años.

Un gel inyectable para reparar corazones dañados

células madre e infartoDe cuando en cuando, traemos aquí novedades relacionadas con la regeneración de las lesiones cardiacas producidas por los infartos de miocardio. Habitualmente, los nuevos avances que se producen en este campo están relacionados con la utilización de células madre para volver a fabricar músculo cardíaco en aquellas zonas donde la falta de aporte sanguíneo había producido un infarto. Ahora, tal y como publica la revista Science Translational Medicine, llega ayuda desde un terreno inesperado: la bioingeniería.

Científicos de la Universidad de California en San Diego han desarrollado un hidrogel que favorece la reparación de los infartos de corazón en cerdos. Básicamente, los investigadores han tomado tejido cardiaco porcino, le han quitado todas las células musculares y han dejado sólo el tejido conjuntivo, es decir, el armazón fibroso que sostiene la estructura de los órganos. Estas fibrillas fueron liofilizadas y utilizadas para formar un líquido que se inyectó en el corazón de cerdos que habían sufrido un infarto. Al alcanzar la temperatura corporal, el líquido se hace denso y forma un gel poroso que “atrae” células reparadoras y acelera la curación de la lesión. A los tres meses, los animales tratados con el gel habían mejorado significativamente.

El sistema tiene sus ventajas, porque se puede administrar sin anestesia general y es muy biocompatible, o sea, no generó ninguna respuesta inmune en los animales tratados. Los investigadores esperan obtener permiso para comenzar a ensayarlo en humanos, para lo que lógicamente habrá que fabricar el gel a partir de corazones humanos. Si las cosas van rápido, esta nueva tecnología podría beneficiar pronto a millones de personas en todo el mundo.

El bueno, el feo y el malo

colesterol feoNo pretendo contar aquí el conocido espagueti-western protagonizado por Clint Eastwood, sino que voy a hablar del colesterol. Más exactamente, de las lipoproteínas, que son esas moléculas que transportan el colesterol y otras grasas por la sangre. Estas son las famosas HDL, LDL o VLDL, de forma que a menudo se habla de colesterol-HDL o de colesterol-LDL para indicar el colesterol “bueno” y el colesterol “malo”, respectivamente. Esto es así porque se ha demostrado que altos niveles de LDL favorecen la aparición de problemas cardiovasculares, mientras que los niveles altos de HDL parecen tener un efecto protector.

Pero además de un colesterol bueno y un colesterol malo, también hay un colesterol “feo”, que los científicos denominan colesterol remanente. Hasta ahora no estaba claro si tener mucho de este tipo de lipoproteína era bueno, malo o indiferente. Investigadores daneses acaban de publicar un artículo en la revista de la Sociedad Americana de Cardiología en el que demuestran que este tipo de colesterol triplica el riesgo de padecer un infarto de corazón. Para ello, los científicos estudiaron a 73.000 personas de Dinamarca con un defecto genético que les hace tener altos niveles de colesterol remanente.

Como este tipo de colesterol también aumenta en personas con sobrepeso y obesidad, y puede afectar a una quinta parte de la población de países desarrollados, el nuevo descubrimiento es muy importante para ayudar a prevenir mejor el infarto. Además, es de esperar que la industria farmacéutica desarrolle fármacos dirigidos específicamente contra el colesterol remanente, que hasta ahora había pasado relativamente desapercibido.

Terapia celular para reparar corazones dañados

Imagina que, dos años después de padecer un infarto de corazón, el médico te examina y te dice que en tu corazón ya no queda rastro alguno del daño original. Este futuro está cada vez más cerca, gracias a la terapia celular: el uso de distintos tipos de células madre para regenerar las zonas dañadas de un órgano. En el caso del corazón, un infarto suele dejar una región en la que han muerto las células musculares que se contraen. Eso da lugar a una pequeña cicatriz y, dependiendo del tamaño, puede llegar a limitar bastante la capacidad de bombear sangre que tiene este órgano, situación que se conoce como insuficiencia cardiaca.

Investigadores de Boston y de Louisville, en Estados Unidos, comenzaron hace dos años un ensayo clínico en 33 pacientes que habían sufrido un infarto y que tenían reducida la capacidad de bombeo del corazón. En el momento de la cirugía, poco después de sufrir el infarto, obtuvieron células madre cardiacas de cada uno de estos enfermos, creciéndolas y purificándolas después en el laboratorio. Cuando ya tenían aproximadamente un millón de estas células de cada individuo, las introdujeron en la región que había sufrido el infarto. Veinte de los enfermos recibieron el tratamiento con células, los otros trece no. En el reciente congreso de la Asociación Americana del Corazón han hechos públicos los primeros resultados.

Cuatro meses después de la operación ya se podían ver efectos beneficiosos: la capacidad de bombear sangre había aumentado significativamente en los pacientes tratados con células madre. Al año y a los dos años, le mejora había sido todavía más evidente. Además, nueve enfermos pudieron someterse a una resonancia magnética para ver el tamaño de la zona del infarto, y en todos ellos había disminuído notablemente. En un paciente concreto no quedaba rastro de ninguno de los dos infartos que había sufrido, y su capacidad de bombear sangre había vuelto a la normalidad. Nunca hasta ahora se había visto un efecto beneficioso tan claro y duradero, por lo que los científicos seguirán evaluando a estos pacientes. En cualquier caso, es lo más parecido que nunca se ha llegado a una verdadera curación del infarto de miocardio.