¿Por qué nuestro cerebro es especial? La respuesta está (probablemente) en el genoma…

epigenética sustancias tóxicasComprender cómo la actividad cerebral da lugar a estados mentales exclusivos de humanos es, sin duda, uno de los grandes desafíos científicos que quedan por resolver. Para abordar este problema es fundamental el estudio de la corteza cerebral (también llamada neocortex), la capa más externa del cerebro formada por billones de neuronas y organizada en unas cincuenta áreas claramente delimitadas, cada una de las cuales se asocia con funciones concretas como los movimientos, el tacto, la formación de las imágenes visuales, la comprensión gramatical, etcétera. Sabemos la importancia que tiene la corteza cerebral para explicar rasgos típicamente humanos como el pensamiento abstracto, la auto-conciencia o el lenguaje. De hecho, el neocortex ocupa prácticamente el 80% de la masa del cerebro humano, lo que representa un salto importante respecto a otros grandes simios en los que esta estructura es más reducida. La pregunta que debemos responder, por tanto, es cómo se ha dado este salto evolutivo.

“Uno de los grandes desafíos científicos es comprender cómo se ha dado el salto evolutivo que dio lugar al neocortex en el cerebro humano”

Como sucede con cualquier otra estructura corporal, la formación del cerebro y de la corteza están determinadas por el proceso de desarrollo embrionario. Por tanto, la pregunta anterior se podría formular de otro modo: ¿cómo se ha modificado el desarrollo embrionario del cerebro en humanos, respecto a otros animales? Dado que el desarrollo embrionario es principalmente el resultado de la ejecución de un programa genético, la respuesta habrá que buscarla en nuestro genoma. Pero, hasta ahora, los intentos de encontrar cambios en el genoma que puedan explicar las innovaciones morfológicas en el cerebro humano han sido infructuosos. Esto se debe a que dicha búsqueda se ha centrado tradicionalmente en los genes, o para ser más precisos en los genes que codifican proteínas. Excluyendo la conocida historia de FOXP2, hay pocos cambios genéticos de este tipo que sean exclusivos de humanos y que tengan relevancia en el desarrollo del cerebro.

La solución, por tanto, tendrá que venir por otro lado, buscando en otro tipo de secuencias distintas a los genes codificantes de proteínas. Desde que, hace unos años, se completó un inventario exhaustivo de todos los elementos funcionales del genoma humano, los científicos son conscientes de la existencia de millones de pequeñas regiones genómicas que se encargan de regular la actividad de nuestros genes. Muchos nos hemos interesado por los llamados enhancers, elementos que potencian la actividad génica y explican el hecho de que ciertos genes estén activos únicamente en determinados tejidos o tipos celulares. Algunos de estos enhancers juegan un papel muy claro en el desarrollo cerebral, especialmente en humanos, como contaba aquí en el último post. Una nueva investigación realizada por científicos de Yale y publicada en la revista Science revela la auténtica magnitud de este fenómeno.

“Científicos de Yale han identificado miles de enhancers, activos únicamente en humanos, que regulan genes responsables de la formación del neocortex durante el desarrollo embrionario”

Los investigadores compararon el genoma humano con el de un primate (el mono rhesus o macaco) y con el de ratón, centrándose precisamente en estas regiones que potencian la actividad de los genes. Analizaron dos marcas epigenéticas que revelan específicamente dónde están los enhancers activos, y realizaron estos análisis en genomas procedentes de cerebros en periodos embrionarios en que se está formando la corteza cerebral. Esto les permitió identificar los elementos que están activos durante el desarrollo de la corteza cerebral en humanos pero no en mono rhesus o ratón: unos 12.000, de un total de 50.000 enhancers analizados. Gracias a los datos de otro proyecto llamado BrainSpan, que permite ver la actividad de los genes que tienen que ver con el desarrollo cerebral durante el periodo embrionario, los científicos constataron que esta colección de enhancers específicamente humanos es en gran medida responsable de los cambios genéticos que han llevado a la evolución del neocortex humano.

Lo más interesante viene después, al analizar con más detalle las funciones de los cientos de genes implicados. Como es habitual en biología moderna, todos estos genes se organizan en redes modulares formadas por cientos de nodos que interactúan entre sí (cada nodo es un gen). Pues bien, las redes identificadas en este trabajo incluyen los principales procesos y vías celulares que son cruciales para el desarrollo del neocortex: la formación de patrones en la corteza cerebral, la migración de las neuronas, la velocidad de renovación de las células madre cerebrales, etc. Lo cual abre un panorama apasionante a los que nos dedicamos al estudio de estas pequeñas regiones genómicas. El reto, ahora, es llegar algún día a comprender cómo todas ellas han ido evolucionando conjuntamente para configurar un programa de desarrollo capaz de generar una estructura tan compleja como el cerebro humano.

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Un trozo del genoma humano aumenta el tamaño del cerebro de ratones

largebrainmouseHARE5Hace exactamente 40 años, dos investigadores llamados Mary-Claire King y Allan Wilson publicaron un artículo bastante profético. Al comprobar el gran parecido entre los genes de humanos y chimpancés, propusieron que los cambios genéticos responsables de las diferencias entre ambas especies (especialmente en lo que se refiere a capacidades cognitivas y del comportamiento) debería estar en la “materia oscura” del genoma. En concreto, en unas regiones llamadas elementos reguladores que determinan cuándo, dónde y con qué fuerza se activan los distintos genes. El enorme desarrollo de la genómica en las últimas décadas ha permitido por primera vez comparar genomas completos de muchas especies, y estudios recientes han confirmado la predicción de King y Wilson. Aún así, nadie ha logrado identificar todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de un artículo publicado la semana pasada en la revista Current Biology por investigadores de la Universidad de Duke. Al parecer, ya tenemos el primer ejemplo de uno de estos cambios, y pronto podrían llegar otros.

“Nadie ha identificado todavía un cambio genético exclusivo de humanos que explique alguno de los rasgos que hacen de nuestro cerebro un órgano especial. De ahí la relevancia de este artículo”

Tras una serie de sofisticados análisis bioinformáticos, los científicos encontraron más de cien regiones del genoma humano que cumplían dos condiciones: por un lado, regular la actividad de genes vecinos; por otro, haber evolucionado de forma acelerada en el genoma humano respecto al de chimpancé. De todas ellas, se quedaron con seis que parecían controlar la actividad de genes relacionados con el desarrollo del cerebro, a las que denominaron HARE1 a HARE6. Escogieron una de ellas (HARE5) para estudiarla más a fondo, porque el gen que controla tiene que ver con la velocidad a la que se multiplican las neuronas durante el desarrollo embrionario. Así que los investigadores hicieron varios experimentos, pero uno especialmente fascinante: introdujeron el elemento HARE5 humano en el lugar correspondiente del genoma de ratones de laboratorio. Es decir, que el gen equivalente de ratón pasó a estar controlado de la misma forma que en humanos.

Uno podría esperarse muchas cosas como resultado del experimento, pero no sé si alguno acertaría a predecir lo que realmente sucedió: durante el desarrollo embrionario, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%. Y la zona especialmente afectada fue el neocórtex, que es donde tienen lugar las operaciones de más alto nivel en nuestro cerebro. Brutal.

“Como resultado del experimento, la formación de neuronas se aceleró significativamente y los cerebros de los animales aumentaron su tamaño hasta un 12%, especialmente en el neocórtex”

Quizás algún lector avispado se ha hecho la pregunta “¿y por qué sabemos que se trata de algo exclusivamente humano?” O, dicho de otro modo, ¿sucedió lo mismo al insertar en los ratones la versión “chimpancé” de este mismo elemento genómico? Pues no, la versión chimpancé de HARE5 no hizo prácticamente nada. O sea, que esa misteriosa capacidad de acelerar el crecimiento cerebral se debe a los cambios genéticos que se introdujeron en el genoma humano desde que nuestra línea se separó de los chimpancés hace unos 7-10 millones de años. Dieciséis mutaciones, para ser más exactos, dieciséis. Recordemos que se trata de una región “extragénica”, que no codifica ninguna proteína; simplemente, funciona como sitio de unión para factores de transcripción que activan un gen cercano.

“Ahora habría que introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Seguramente, veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus”

La pregunta del millón, evidentemente, es qué les sucedió a esos ratones. ¿Se hicieron más listos? ¿Rindieron mejor en los tests de inteligencia? Por desgracia, no lo sabemos porque los investigadores no dan datos. Quizás el cambio fue tan brusco que los ratones mueren al poco de nacer y no se pueden seguir estudiando. O quizás la distancia entre humanos y ratones es demasiado grande para que se puedan ver efectos de este tipo… Lo cual me sugiere el siguiente experimento que habría que hacer: introducir el elemento HARE5 humano en el genoma de chimpancés y ver qué pasa. Aunque dudo que nadie se atreva con esto, mi apuesta es que veríamos chimpancés con un cerebro de tamaño similar al de Australopitecus, lo cual daría lugar a ríos de tinta y -de paso- a varios premios Nobel. Lo que no sé es cómo se comportarían esos chimpancés, en caso de sobrevivir. Eso lo dejo a vuestra imaginación.

Los secretos de la evolución de las aves (y por qué esto nos afecta)

birdsTerminé 2014 prometiendo que mi primer post del año sería sobre este hallazgo, y lo prometido es deuda. Aunque más que un hallazgo se trata de un auténtico tesoro, al menos para los que nos dedicamos a esto del genoma. Para hacerse una idea, los cálculos computacionales necesarios para realizar esta investigación equivalen a unos trescientos años (sí, 300 años) de uso de CPU y precisaron superordenadores con 1 terabyte de RAM.

Lo cual es comprensible si consideramos que la tarea en cuestión ha sido el análisis de la secuencia de los genomas completos de cuarenta y ocho especies de pájaros, una muestra representativa de un grupo taxonómico conocido como Neoaves que comprende la gran mayoría de los pájaros. Desde el pato hasta el águila, pasando por el avestruz, los investigadores leyeron la secuencia completa de estos 48 genomas y a continuación los analizaron con nuevas técnicas computacionales. Así lograron resolver algunos enigmas que sobrevolaban el terreno de la evolución de las aves; de paso, hicieron algunas observaciones que darán mucho trabajo a futuras generaciones de científicos.

“Los cálculos computacionales necesarios para realizar esta investigación equivalen a unos trescientos años de uso de CPU”

Todo este arsenal de datos ha sido publicado en casi treinta artículos científicos en varias revistas, por lo que comentarlo con cierto detalle está fuera del alcance de este blog. Me referiré simplemente a dos aspectos principales, que son objeto de sendos artículos publicados en la revista Science. En primer lugar, como es lógico, está la cuestión de la evolución de las aves. Los análisis realizados hasta ahora no habían sido concluyentes, ya que el árbol familiar de las aves se presta a diversas interpretaciones dependiendo de cuáles genes o cuáles características se escojan para construirlo. Ahora, con la secuencia del genoma completo de especies representativas de todo el rango de diversidad de las Neoaves, muchas de las cuestiones debatidas parecen haber quedado resueltas, como por ejemplo la rápida expansión de este grupo tras la gran extinción que acabó con los dinosaurios hace 65 millones de años, o el triple origen independiente de las aves acuáticas.

Además, el paisaje genómico de las aves resulta ser bastante peculiar, comparado incluso con el de otros reptiles. Los pájaros tienen genomas más pequeños, con cromosomas minúsculos muy fragmentados y con un número relativamente bajo de genes (el 70% de los que tenemos los humanos, más o menos). Aunque la velocidad a la que han evolucionado estos genomas es lenta, algunas regiones o familias concretas de genes muestran una evolución acelerada en especies de pájaros que han desarrollado fenotipos similares. Y esto podría ayudar a explicar cómo algunos rasgos típicos de las aves (esqueleto más ligero, plumas de colores, visión en color, etcétera) han aparecido varias veces independientemente.

“Con la secuencia del genoma completo de estas especies, muchas de las cuestiones debatidas sobre la evolución de las Neoaves parecen haber quedado resueltas”

Precisamente sobre uno de estos rasgos convergentes se centra el otro artículo publicado en Science: el aprendizaje vocal. Como los humanos, algunas especies de aves pueden aprender vocalizaciones (el canto); otras especies, en cambio, no. Los científicos creen que este rasgo ha aparecido independientemente en las aves al menos en dos momentos, posiblemente tres. Analizando las nuevas secuencias, los investigadores pudieron acotar varios cientos de regiones reguladoras (responsables de activar o silenciar genes) que muestran evolución acelerada en los pájaros capaces de aprendizaje vocal. Como era de esperar, los genes regulados por estas regiones están relacionados mayoritariamente con los centros cerebrales responsables del canto de las aves y de su aprendizaje. Lo fascinante es la estrecha relación de todo esto con el habla humana.

Que el canto de los pájaros y nuestro lenguaje guardan una cierta similitud es algo bien conocido por los científicos. Ahora sabemos algo más, algo crucial: dicho parecido se debe a que ambos procesos usan circuitos genéticos similares. Por ejemplo, los investigadores hallaron unos cincuenta genes cuya actividad varía de forma parecida en los cerebros de pájaros cantores y de humanos, pero no en los cerebros de pájaros que no cantan o de primates (que no hablan). Se trata de genes implicados en las conexiones nerviosas necesarias para mover los músculos que producen el sonido. Como es natural, esos genes están en los genomas de muchas especies, pero sólo se activan en las regiones cerebrales responsables del canto de los pájaros o del lenguaje humano.

“Lo fascinante es que el parecido entre el canto de los pájaros y nuestro lenguaje se debe a que ambos procesos usan circuitos genéticos similares”

Por último, y a modo de curiosidad, algo que gustará a los amantes de los loros, que se distinguen por su especial habilidad para vocalizar imitando el habla humana. El estudio de la actividad de los genes implicados muestra que estas aves tienen un “súper-centro” cerebral del canto altamente sofisticado, algo así como dos sistemas de canto en uno. La próxima vez que hable con su loro, téngalo en cuenta…

 

Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Genes y caca: una relación inesperada

GutMicrobiotaCada uno de nosotros viene a ser como un pequeño ecosistema con trillones de bacterias viviendo dentro del cuerpo. Especialmente abundantes son las comunidades mibrobianas de nuestro intestino, la microbiota intestinal que en los últimos años viene generando gran interés en la comunidad científica por varios motivos. Por un lado, cada vez es más clara su implicación en la aparición de diversas enfermedades, lo que abre la posibilidad de buscar tratamientos basados en alimentos que alteren la composición de la microbiota (no hace falta señalar el interés de la industria alimentaria y farmacéutica en este asunto). Pero la gran eclosión de este campo de investigación se debe también a que por fin ha sido posible salvar el principal escollo tecnológico que lo bloqueaba: identificar de forma exhaustiva la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios. Gracias a la aparición de los nuevos métodos masivos de lectura de genomas completos, los científicos cuentan con una herramienta que les permite catalogar con gran exactitud los cientos de especies bacterianas diferentes que forman estas comunidades, e incluso conocer la abundancia de cada una de ellas.

“Gracias a los nuevos métodos de lectura de genomas es posible identificar la enorme diversidad bacteriana que existe en estas comunidades de microbios”

Como es lógico, muchos estudios en torno a la influencia de la microbiota intestinal en la salud humana se han centrado en la obesidad, y han logrado identificar cuál es la composición bacteriana típica en las heces de personas obesas y de personas delgadas. Pero la obesidad también está desencadenada por factores genéticos, factores que se han ido descubriendo en estos últimos años. Lo que nadie se había preguntado hasta ahora es si ambas cosas están relacionadas directamente entre sí; o sea, si hay factores genéticos que determinen la composición de la microbiota intestinal de cada persona. Un artículo científico publicado en la prestigiosa revista Cell viene a concluir que sí, al menos en el caso de algunas bacterias concretas.

No es tarea fácil saber cuánto influyen los genes en un rasgo físico o en la predisposición a una enfermedad concreta, pero una buena forma de medir este efecto es analizando parejas de gemelos. Los gemelos idénticos (monocigóticos) comparten prácticamente el 100% de sus genomas, mientras que los mellizos (gemelos dicigóticos) sólo comparten en promedio un 50% de sus variantes genéticas. Por eso, un rasgo que esté bajo fuerte influencia genética será compartido en mucha mayor proporción por gemelos idénticos que por mellizos. Al estudiar parejas de gemelos se puede calcular cuántas de ellas son concordantes o discordantes, y al comparar esos porcentajes en ambos tipos de gemelos tendremos una buena medida de la influencia de los factores genéticos en ese rasgo concreto. En el caso que nos ocupa, los sufridos investigadores analizaron más de mil muestras de heces procedentes de 171 parejas de gemelos idénticos y 245 parejas de mellizos. Al catalogar la composición de la microbiota intestinal de cada uno pudieron identificar aquellas bacterias en las que la herencia parece jugar un papel mayor, es decir, las bacterias cuya presencia no depende tanto de la dieta u otros factores ambientales sino sobre todo de los factores genéticos.

“Un artículo científico publicado en la revista Cell ha identificado las bacterias cuya presencia en la microbiota intestinal depende sobre todo de factores genéticos”

El hallazgo, en sí mismo, ya es bastante sorprendente. He de reconocer que si un servidor tuviera que nombrar alguna variable biológica con escasa influencia genética, habría puesto muy al principio de la lista precisamente ésta: la composición de la microbiota intestinal. Pero lo más fascinante de este hallazgo es que podría tener aplicaciones insospechadas, porque los científicos fueron un poco más allá. Tomaron ratones de laboratorio a los que se había dejado sin bacterias en su intestino y les trasplantaron heces de pacientes obesos. En un grupo de animales, esas heces fueron suplementadas con una de las bacterias que habían mostrado fuerte influencia genética y que abunda especialmente en la microbiata de personas delgadas, por lo que se piensa que frena el desarrollo de obesidad en humanos. ¿El resultado? Los ratones que recibieron esta bacteria (llamada Christensenella, por cierto) ganaron mucho menos peso que los ratones sin el suplemento, que sólo habían recibido la microbiota de pacientes obesos. Seguro que esto pone los dientes largos a más de uno, especialmente a los que se dedican a la fabricación de alimentos probióticos…

Lo bonito de dedicarse a esto de la ciencia es que lo inesperado está siempre a la vuelta de la esquina, y las sorpresas casi nunca vienen solas. En este caso, otra investigación publicada casi al mismo tiempo en la revista científica PNAS ha estudiado la microbiota intestinal desde otro punto de vista, profundizado en su origen evolutivo. Para ello, los investigadores analizaron las bacterias intestinales de cientos de chimpancés y gorilas, comparándolas con las que viven en el interior de los humanos. Curiosamente, el resultado fue un árbol evolutivo muy similar al que podemos construir comparando los genomas de estas especies, incluso en cuanto a las fechas en que se separaron las diferentes ramas. Sin embargo, los científicos observaron que la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de cambio. En concreto, hemos perdido mucha diversidad, llevamos menos variedad de bacterias respecto a los grandes simios africanos. Y además parece que nuestra microbiota ha pasado a estar dominada por bacterias típicas de las dietas ricas en carnes, especialmente en personas que viven en Estados Unidos (no tanto en personas de África o de Sudamérica).

“En comparación con las bacterias intestinales de chimpancés y gorilas, la microbiota humana ha sufrido un proceso acelerado de evolución”

Todo lo cual es fascinante, por supuesto. En cierto modo, era previsible que nuestra microbiota se hubiese diferenciado de la de otros simios debido a los hábitos dietéticos que hemos ido adoptando los humanos durante nuestro peregrinar por el planeta. Pero ahora sabemos que los genes también tienen algo que decir en este asunto, por lo que también cabe pensar que algunos de los cambios en la composición de nuestras comunidades bacterianas intestinales hayan estado determinados por nuestra propia evolución biológica al nivel más fundamental, que es la evolución de nuestros genomas. O viceversa, ¿por qué no? Visto lo visto, ya nada me sorprendería…

Confirman la causa del Alzheimer

cerebro y alzheimaerEn ciencia no es habitual que uno pueda ser testigo de la resolución de un debate que se ha prolongado durante decenios. A juzgar por los resultados de un artículo científico publicado esta semana en la revista Nature, parece que esto es precisamente lo que acaba de suceder en el caso de una enfermedad de tanta relevancia como es el Alzheimer.

Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer (curiosamente, algo similar sucede con la enfermedad de Parkinson). La cuestión se puede resumir diciendo que hay dos bandos enfrentados porque los cerebros de las personas con Alzheimer presentan dos lesiones fundamentales cuando se examinan al microscopio. Por una lado, dentro de las neuronas hay una formaciones denominadas ovillos neurofibrilares que están compuestos por una proteína llamada tau. Al mismo tiempo, en el espacio que rodea las células  nerviosas aparecen unas placas de amiloide, una sustancia proteinacea. El problema es cuál de estas dos lesiones es la auténtica causa de la enfermedad: unos dicen que lo primero son los ovillos, otros sostienen que lo importante son las placas de amiloide y en cambio los ovillos son el resultado del mal funcionamiento neuronal. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que intervienen en la formación de amiloide, otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la proteína tau, de modo que la cuestión está por dilucidar.

“Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer” Tweet!

Como suele suceder en estos casos, ambos bandos tienen evidencias a su favor (y en su contra). Años de experimentos no han podido resolver la cuestión de forma definitiva, en buena parte debido a la falta de un buen modelo de laboratorio que permitiese estudiar “en tiempo real” lo que sucede en el cerebro cuando se está desarrollando la enfermedad. Científicos de Estados Unidos, Alemania y Corea del Sur han dado con un sistema que consigue precisamente eso: reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en una placa de cultivo de laboratorio. Al estudiarlo con detalle, han observado que lo primero que tiene lugar es la formación de las placas de amiloide. Lo cual no sólo dejaría zanjado el debate, sino que además parece abrir nuevas esperanzas de curación de la enfermedad.

“Un equipo de científicos ha dado con un sistema que consigue reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en el laboratorio” Tweet!

El asunto no ha sido fácil, como cabe esperar, así que vamos con los detalles. En primer lugar, los investigadores generaron células madre neurales con dos mutaciones que causan Alzheimer en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. Estas células madre dan lugar a neuronas maduras tras veinte días de cultivo en el laboratorio. Después vino el diseño de un sistema tridimensional para el cultivo de estas células. Esto es crucial, porque en los sistemas habituales las células crecen sobre una superficie (en dos dimensiones), y esto no reproduce adecuadamente el estado de estas células en el cerebro. El empleo de un gel especial en cuyo interior crecen las células, permitió que las neuronas se formasen adecuadamente. A las seis semanas, los científicos comprobaron que comenzaban a aparecer las lesiones típicas de Alzheimer: gran cantidad de proteína amiloide y fibrillas con la proteína tau. El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide: no sólo disminuyó la formación de amiloide, sino también la cantidad de neurofibrillas de tau. Esto demostró, por primera vez, que los ovillos de proteína tau son el resultado de la alta cantidad de amiloide, y no al revés.

“El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide” Tweet!

Todo lo cual tiene enorme importancia para el futuro de la lucha contra esta enfermedad. No sólo porque conocemos mejor su origen, sino porque este nuevo sistema de cultivo en tres dimensiones será de enorme utilidad para probar nuevos tratamientos, ya que reproduce muy bien las condiciones que se dan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los mismos investigadores incluyen un buen ejemplo de esto: cuando añadieron al sistema una molécula que impide la formación de las fibrillas de tau comprobaron que -a pesar de los altos niveles de amiloide presentes- se frena mucho su aparición. Lo cual confirma que esta molécula, llamada GSK3, podría ser útil en el tratamiento de pacientes con algunas formas de enfermedad de Alzheimer. Sin duda alguna, la popularización de este método de recrear en el laboratorio un trozo de cerebro enfermo traerá muchas más sorpresas.

Lenguaje, automatismos y FOXP2

languageUna buena forma de seguir la historia de FOXP2, el “gen del lenguaje humano”, es hacer una búsqueda en este mismo blog, pero la resumiré brevemente. Este gen saltó a la fama porque se encontró mutado en una familia con problemas de aprendizaje del lenguaje y se comprobó que chimpancés y otros grandes simios tienen una forma distinta a la humana (que es única e idéntica a la de neandertales y denisovanos). O sea, que se trataba de un buen candidato para explicar -aunque sólo sea en parte- qué es lo específico de los humanos, porque algo muy específico de los humanos es el lenguaje. Muchos animales tienen algún tipo de lenguaje, pero el lenguaje simbólico humano, con su complejidad sintáctica, gramatical y léxica, es único; sin lenguaje no podríamos haber llegado a ser lo que somos. Así que como FOXP2 tiene una forma exclusiva de los humanos y está relacionado con el lenguaje, se quedó con el apodo de “gen del lenguaje”.

Hace años se investigó por primera vez qué sería capaz de hacer el gen FOXP2 humano cuando se introduce en ratones. Nadie esperaba que hablasen, claro, porque para eso hay que tener algo que decir (lo cual es discutible en ratones). Lo que sí se observó fue un cambio en la tonalidad de sus vocalizaciones, así como un aumento en el número de conexiones entre neuronas en algunas zonas del cerebro. Ahora, un equipo multidisciplinar de científicos ha analizado con más detalle el comportamiento de ratones que llevan la forma humanizada de FOXP2. Curiosamente, el gen parece estar relacionado con la capacidad que tenemos para desarrollar rutinas, o sea convertir una tarea que se repite muchas veces en algo que después se hace casi sin pensar. Como jugar al tenis, o ir al trabajo siempre por el mismo camino.

Cuando uno aprende una nueva tarea, utiliza un tipo de memoria llamada declarativa que le sirve, por ejemplo, para recordar cómo llegar a un sitio en función de señales visuales, auditivas, etcétera. Después, tras muchas repeticiones (“con la práctica”) esa tarea se convierte en un automatismo que se hace sin tener que pensarlo. Para estas tareas rutinarias se usa otro tipo de memoria, la memoria procedimental, en la que es muy importante la función de una región cerebral llamada núcleo estriado. Pues bien, en este trabajo los investigadores utilizaron dos tipos de laberintos que miden la capacidad de los ratones para aprender nuevos comportamientos utilizando tanto la memoria declarativa como la procedimental, o ambas a la vez. Lo sorprendente de los resultados fue que, en comparación con los ratones normales, los animales con la forma humana de FOXP2 aprendieron más rápido sólo aquellas tareas que requerían las dos formas de memoria, pero no las que usaban únicamente una de ellas. Para completar la sorpresa, las neuronas del núcleo estriado de estos animales tenían más cantidad del neurotransmisor dopamina.

O sea, que FOXP2 podría ser clave a la hora de convertir el aprendizaje de tareas “conscientes” en rutinas. ¿Qué relación puede tener esto con el lenguaje? Los investigadores especulan que este tipo de automatismos son necesarios para desarrollar las vocalizaciones que hacen posible el lenguaje complejo. La mayor actividad del estriado ayudaría a aprender estos rápidos movimientos de labios y lengua y convertirlos en automatismos. Si esto es así, FOXP2 también debería influir en el aprendizaje del lenguaje en los niños. Pero tampoco se puede extrapolar demasiado a partir de estos hallazgos, como dice uno de los autores, porque este gen codifica una proteína que actúa como factor de transcripción (es decir, activando muchos otros genes que influyen en el funcionamiento del cerebro) así que sus funciones podrían ser variadas. Como es habitual, la historia probablemente sea mucho más compleja de lo que ahora creemos.