Hacia la nueva Humanidad

anonymousA mediados de marzo pasado varios investigadores firmaban en la revista Nature un comentario titulado “No modifiquéis la línea germinal humana” (Don’t edit the human germ line). Básicamente, proponen que se debería declarar algún tipo de moratoria sobre aquellos experimentos destinados a corregir el genoma humano en los que dichas modificaciones se puedan transmitir a la descendencia y extenderse por poblaciones humanas. Comentaba este asunto ayer durante mi colaboración habitual en La Mecánica del Caracol, el programa de ciencia de Radio Euskadi dirigido por Eva Caballero. Lo que no sabía es que horas después de mi intervención el tema daría un giro inesperado. Para entenderlo tenemos que hacer un poco de historia.

La idea de corregir mutaciones que causan enfermedades genéticas viene de lejos, y está en el origen de lo que conocemos como terapia génica. Pero las herramientas para corregir con gran precisión una letra concreta del genoma no existían, por lo que habitualmente la terapia génica se ha limitado a liberar genes al interior de determinadas células del cuerpo. Utilizaré el ejemplo de la hemofilia, por ser una enfermedad genética frecuente y bien conocida. El tratamiento convencional consiste en infusiones del factor de coagulación que estos enfermos no pueden fabricar debido a una mutación en el gen correspondiente. Lo que hacen las terapias génicas que ya se están ensayando en humanos es utilizar un virus para llevar copias correctas de este gen al hígado o al órgano concreto que se quiera tratar, de forma que el paciente pueda fabricar el factor de coagulación y no sean necesarias más infusiones. Pero esto no afectará a su descendencia, que seguirá heredando la mutación según las leyes de Mendel. Para eliminar completamente la enfermedad en esa familia sería necesario modificar el genoma y corregir esa mutación en todas y cada una de las células del cuerpo, incluidas las células germinales (espermatozoides u óvulos). Así, los futuros descendientes estarán ya libres de la mutación y, por tanto, de la enfermedad. Pero claro, una intervención de este tipo parece algo de ciencia ficción. Para nada…

“Si la cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo, incluidas las células germinales, llevarán un genoma reparado. La mutación ya no pasará a generaciones futuras”

El nombre que hay que recordar en CRISPR/Cas. No voy a explicar qué significa, ni cómo funciona, pero básicamente es un sistema que usan las bacterias para defenderse de los virus, cortando en trocitos el genoma del agresor. En 2012 este sistema se modificó para utilizarlo como una herramienta de ingeniería genética que permitiese “editar” genes, es decir, introducir modificaciones en un genoma con alta precisión. Desde entonces se ha empleado con éxito para modificar los genomas de plantas, gusanos, peces, moscas, ratones y –cómo no- células humanas. Cualquiera que utilice esta tecnología (como mi colega del laboratorio de al lado, que trabaja con el gusano C. elegans) sabe que el sistema no es 100% efectivo, y que existe un cierto riesgo de provocar cambios genéticos distintos al que uno pretendía introducir. Pero aun así el potencial de esta tecnología en el campo de la biomedicina es enorme. Si esta cirugía genómica se realiza con éxito en la primera célula del embrión, todas las células del cuerpo llevarán un genoma reparado; todas, incluidas las células germinales. La mutación ya no pasará a generaciones futuras, la corrección es permanente.

Lo cual es perfectamente posible, si esta nueva tecnología se emplea en combinación con las técnicas convencionales de reproducción asistida. Hace unos meses, por ejemplo, contaba aquí la curación de ratones que sufren distrofia muscular de Duchenne utilizando CRISPR/Cas para corregir una mutación en embriones que están es su fase más inicial (cuando tienen una sola célula). Casi al mismo tiempo, investigadores de Nanjing, en la República Popular China, publicaron en la revista Cell la introducción de dos cambios genéticos en monos, usando la misma estrategia. Era cuestión de tiempo que alguien hiciese lo mismo en embriones humanos, de ahí el comentario aparecido en Nature al que me refería al principio de este post: “¡no modifiquéis la línea germinal humana, al menos por ahora!” Consejo que parece haber caído en saco roto, porque ayer mismo, pocas horas después de mi intervención radiofónica, veo en twitter que la revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de otros investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos.

La cosa es un poco más compleja, porque para salvar problemas éticos los investigadores inyectaron las moléculas correctoras en embriones humanos tri-pronucleares, es decir, embriones que llevan el material genético de un óvulo y de dos espermatozoides. Tales cigotos aparecen en ocasiones en las técnicas de fertilización in vitro y no son viables, lo cual supone una cierta medida de precaución por parte de estos científicos. En cualquier caso, los resultados tampoco fueron un gran éxito: de 81 embriones inyectados, sobrevivieron 71 y sólo unos pocos portaban la corrección genética adecuada. Hubo algunos con cambios genéticos en otras regiones del genoma, lo cual es totalmente inaceptable si se pretende utilizar esta terapia en humanos. De hecho, al parecer las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea y por la falta de reflexión y consenso que todavía existe en la comunidad científica y en la sociedad al respecto.

“La revista Protein Cell acaba de publicar los resultados de investigadores chinos que utilizan CRISPR/Cas para corregir un gen en embriones humanos. Las revistas Science y Nature se negaron a publicar esta investigación, por las cuestiones éticas que plantea”

Otro de los problemas es que los embriones correctamente tratados resultaron ser mosaicos, es decir, una mezcla de células corregidas y no corregidas. Esto supone otro obstáculo importante, porque no asegura la curación completa de la enfermedad. Pero es un problema que podría resolverse fácilmente, porque esta misma semana investigadores de la Universidad de San Diego publicaban en la revista Science una variación de esta tecnología que lleva el sonoro nombre de Mutagenic Chain Reaction. O sea, una especie de reacción en cadena de correcciones genéticas. En este caso los investigadores trabajaban con moscas, introduciendo en sus genomas un gen que cambia el color de los ojos. Para que esto suceda es necesario corregir las dos copias de ese gen en cada célula, pero CRISPR/Cas habitualmente sólo repara una de las dos copias. Por tanto, estos científicos modificaron el sistema de modo que, una vez que se ha corregido una de las copias, la propia célula fabrica las moléculas necesarias para corregir la otra copia. Y la cosa no se para ahí (por eso se llama reacción en cadena), porque con cada nueva generación la copia corregida se encargará de corregir cualquier otra posible copia no corregida con la que se encuentre en un nuevo embrión. Dicho de otro modo, la versión “corregida” se extenderá por toda esa población en unas pocas generaciones. Esto podría venir muy bien para crear animales de laboratorio con determinadas características o para acabar con enfermedades transmitidas por insectos, como la malaria. En el caso de humanos, las posibles consecuencias van más allá de la medicina y entran en el terreno de la ciencia ficción.

Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución”

Lo que está claro es que ahora cualquier laboratorio que tenga cierta experiencia en técnicas de fertilización in vitro podrá utilizar estas tecnologías para crear embriones modificados genéticamente, siempre y cuando lo permita la legislación local. Varios países miembros de la Unión Europea prohíben la modificación de la línea germinal, pero la situación en Estados Unidos es más ambigua. En definitiva, la pregunta es si la sociedad está dispuesta a aprobar la modificación de nuestra línea germinal, y en qué condiciones. Varios estudios muestran que el público rechazaría masivamente la aplicación de esta tecnología para conseguir niños “perfectos”, más inteligentes o más fuertes. Sin embargo, la mayoría aprobarían su uso para erradicar enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la hemofilia, o la distrofia muscular. El problema, como siempre, radica en dónde situar el límite; incluso, si es realista pensar que se podrá establecer un límite…

A mi juicio, ésto es precisamente lo más fascinante de todo este asunto: no sabemos dónde nos llevará. Está claro que hoy por hoy la tecnología CRISPR/Cas todavía no es 100% fiable, pero eso es algo que los científicos solucionarán en pocos años. Entonces, llegará un momento en que se podrán generar niños perfectos que formen una casta genética privilegiada a lo Gattaca. O replicantes a lo Blade Runner. O, simplemente, seres humanos modificados genéticamente para vivir ciento cincuenta años sin padecer enfermedades asociadas al envejecimiento. Por primera vez en nuestra historia, pronto estaremos en condiciones de decidir el rumbo que tomará nuestra especie, cuál será el siguiente paso en nuestra evolución. Lo terrible sería que cuando llegue ese momento no estemos preparados para tomar tal decisión, por falta de reflexión y consenso. Porque entonces, unos pocos la tomarán por todos los demás.

Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes.

Cerebro, evolución, envejecimiento

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría que conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…

Organoides humanos en ratones de laboratorio

organoides de intestinoYa sé que lo de “organoides” a alguno le sonará raro, como de ciencia ficción, pero no hay que asustarse. Los científicos llaman organoides a grupos de células organizadas de forma parecida a un órgano natural (hígado, corazón, riñón) pero sin llegar a ser el órgano completo. Desde el punto de vista de la medicina regenerativa, la idea es brutal. ¿Se imaginan un almacén con pequeños trozos de hígado humano listos para ser trasplantados? O piensen en lo útil que sería un organoide hepático construido con las células de un paciente que sufre una enfermedad del hígado, por ejemplo; la cantidad de información que podríamos obtener sobre esa enfermedad, o los fármacos que podríamos ensayar hasta dar con el más eficaz…

“¿Se imaginan un almacén con pequeños trozos de hígado humano listos para ser trasplantados?”

Con la explosión de la investigación en células madre que venimos presenciando en los últimos años, todo esto podría ser realidad en un futuro cercano, pero hay que ir dando pasos seguros. Hoy en día ya se utilizan con éxito distintos tipos de células madre para tratar enfermedades, especialmente las llamadas células madre “adultas”. Poco a poco, vamos conociendo mucho mejor las células madre pluripotenciales, tanto embrionarias como las reprogramadas a partir de células diferenciadas. De hecho, estamos viendo ya los primeros resultados de ensayos clínicos que utilizan este tipo de células. Todo esto, unido a enormes avances en ingeniería de tejidos, ha hecho posible también “atacar” el problema de la formación de órganos en el laboratorio. En este contexto se encuadra la publicación, en la revista Nature Medicine, de un trabajo realizado por científicos estadounidenses en el que demuestran que es posible formar pequeños organoides humanos.

“En este contexto se encuadra un trabajo realizado por científicos estadounidenses, en el que demuestran que es posible formar pequeños organoides humanos”

Los investigadores se atrevieron en este caso con un órgano tan complejo como el intestino, lo que demuestra una buena dosis de coraje. El intestino (ver foto más arriba) es un órgano compuesto por una capa muscular que lo envuelve por fuera y varios tipos de células en su interior, células que forman vellosidades y se especializan en absorber sustancias para enviarlas a la sangre. ¿Se puede fabricar una estructura tan compleja a partir de un solo tipo de célula? Si el embrión lo hace, por qué no va a ser posible… En este caso, los científicos comenzaron con células pluripotenciales (tanto embrionarias como reprogramadas a partir de la piel o de la sangre de donantes) y las trataron con un cóctel que dio lugar a organoides intestinales. A continuación trasplantaron estos organoides bajo la cápsula del riñón de ratones inmunodeprimidos, que aceptan células humanas sin rechazarlas. Sorprendentemente, los organoides crecieron y fueron organizándose hasta dar lugar a pequeños fragmentos de intestino perfectamente formado: músculo, células especializadas en la absorción que se renuevan continuamente, etc.

“Sorprendentemente, los organoides crecieron y fueron organizándose hasta dar lugar a pequeños fragmentos de intestino perfectamente formado”

Al parecer, la técnica de microcirugía empleada para situar los organoides en el riñón, de forma que reciban un buen aporte sanguíneo, es crucial para el éxito de este procedimiento. Pero lo importante es que se haya solventado un escollo difícil y que se haya dado con una tecnología reproducible, porque como decía al principio esto podría tener múltiples aplicaciones en medicina, y no sólo en pacientes con enfermedades que afectan al intestino. Para empezar, los científicos han demostrado que es posible usar células reprogramadas humanas, lo que abre la posibilidad de generar pequeños órganos para autotrasplante en aquellos casos en que no aparezca un donante adecuado.

“Esto tecnología tardará aún años en llegar a la práctica clínica habitual, pero mientras tanto ya podría resolver problemas médicos de gran relevancia”

Evidentemente, esta tecnología tardará aún años en llegar a la práctica clínica habitual, pero mientras tanto ya podría resolver problemas médicos de gran relevancia. Por ejemplo, las pruebas que se hacen para ensayar el funcionamiento de fármacos en modelos animales podrían reemplazarse por ensayos en organoides, lo cual no sólo disminuiría el uso de animales de laboratorio sino que daría resultados más extrapolables a humanos: en el fondo, se estarían estudiando órganos prácticamente idénticos a los de los enfermos. Como es sabido, muchos de los fármacos que funcionan en los modelos animales no son eficaces cuando llegan a la fase de ensayos en humanos, lo que contribuye a que el tiempo necesario para poner un fármaco en el mercado sea de años. Las pruebas sobre organoides deberían acelerar mucho este proceso, lo cual ya de por sí tendría un impacto enorme en la lucha contra la enfermedad. Con un poco de suerte (y mucho más trabajo) los auto-trasplantes llegarán después…

Confirman la causa del Alzheimer

cerebro y alzheimaerEn ciencia no es habitual que uno pueda ser testigo de la resolución de un debate que se ha prolongado durante decenios. A juzgar por los resultados de un artículo científico publicado esta semana en la revista Nature, parece que esto es precisamente lo que acaba de suceder en el caso de una enfermedad de tanta relevancia como es el Alzheimer.

Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer (curiosamente, algo similar sucede con la enfermedad de Parkinson). La cuestión se puede resumir diciendo que hay dos bandos enfrentados porque los cerebros de las personas con Alzheimer presentan dos lesiones fundamentales cuando se examinan al microscopio. Por una lado, dentro de las neuronas hay una formaciones denominadas ovillos neurofibrilares que están compuestos por una proteína llamada tau. Al mismo tiempo, en el espacio que rodea las células  nerviosas aparecen unas placas de amiloide, una sustancia proteinacea. El problema es cuál de estas dos lesiones es la auténtica causa de la enfermedad: unos dicen que lo primero son los ovillos, otros sostienen que lo importante son las placas de amiloide y en cambio los ovillos son el resultado del mal funcionamiento neuronal. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que intervienen en la formación de amiloide, otros pacientes tienen mutaciones en el gen de la proteína tau, de modo que la cuestión está por dilucidar.

“Por sorprendente que pueda parecer, los científicos todavía están divididos sobre la verdadera causa de la enfermedad de Alzheimer” Tweet!

Como suele suceder en estos casos, ambos bandos tienen evidencias a su favor (y en su contra). Años de experimentos no han podido resolver la cuestión de forma definitiva, en buena parte debido a la falta de un buen modelo de laboratorio que permitiese estudiar “en tiempo real” lo que sucede en el cerebro cuando se está desarrollando la enfermedad. Científicos de Estados Unidos, Alemania y Corea del Sur han dado con un sistema que consigue precisamente eso: reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en una placa de cultivo de laboratorio. Al estudiarlo con detalle, han observado que lo primero que tiene lugar es la formación de las placas de amiloide. Lo cual no sólo dejaría zanjado el debate, sino que además parece abrir nuevas esperanzas de curación de la enfermedad.

“Un equipo de científicos ha dado con un sistema que consigue reconstruir un “trozo de cerebro” enfermo en el laboratorio” Tweet!

El asunto no ha sido fácil, como cabe esperar, así que vamos con los detalles. En primer lugar, los investigadores generaron células madre neurales con dos mutaciones que causan Alzheimer en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. Estas células madre dan lugar a neuronas maduras tras veinte días de cultivo en el laboratorio. Después vino el diseño de un sistema tridimensional para el cultivo de estas células. Esto es crucial, porque en los sistemas habituales las células crecen sobre una superficie (en dos dimensiones), y esto no reproduce adecuadamente el estado de estas células en el cerebro. El empleo de un gel especial en cuyo interior crecen las células, permitió que las neuronas se formasen adecuadamente. A las seis semanas, los científicos comprobaron que comenzaban a aparecer las lesiones típicas de Alzheimer: gran cantidad de proteína amiloide y fibrillas con la proteína tau. El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide: no sólo disminuyó la formación de amiloide, sino también la cantidad de neurofibrillas de tau. Esto demostró, por primera vez, que los ovillos de proteína tau son el resultado de la alta cantidad de amiloide, y no al revés.

“El experimento definitivo vino al utilizar inhibidores de la vía por la que se forma el amiloide” Tweet!

Todo lo cual tiene enorme importancia para el futuro de la lucha contra esta enfermedad. No sólo porque conocemos mejor su origen, sino porque este nuevo sistema de cultivo en tres dimensiones será de enorme utilidad para probar nuevos tratamientos, ya que reproduce muy bien las condiciones que se dan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los mismos investigadores incluyen un buen ejemplo de esto: cuando añadieron al sistema una molécula que impide la formación de las fibrillas de tau comprobaron que -a pesar de los altos niveles de amiloide presentes- se frena mucho su aparición. Lo cual confirma que esta molécula, llamada GSK3, podría ser útil en el tratamiento de pacientes con algunas formas de enfermedad de Alzheimer. Sin duda alguna, la popularización de este método de recrear en el laboratorio un trozo de cerebro enfermo traerá muchas más sorpresas.

Sangre, cerebro y hueso

mielina en el cerebroLos hallazgos sobre las células madre y sus aplicaciones no descansan en verano. Voy a resumir tres estudios publicados en este mes de agosto que termina, todos ellos relacionados con el tema. Creo que transmiten bastante bien las expectativas que actualmente genera este campo de investigación, así como la creatividad mostrada por los investigadores para extraer todo el potencial que tiene.

Quizás lo más anecdótico pueda parecer el asunto del hueso, publicado en la revista PNAS. Bioingenieros del MIT han desarrollado un nuevo armazón artificial formado por unos polímeros “empapados” en determinados factores de crecimiento que inducen la regeneración del hueso, un proceso complejo que lleva su tiempo. Estos dispositivos se pueden implantar y entonces liberan esos factores en dos “oleadas”, lo cual es importantísimo: poco a poco van “atrayendo” a las células madre desde la médula ósea y las estimulan a formar no sólo hueso, sino también la red de vasos sanguíneos que sustente su crecimiento. Suficiente para cerrar un agujero de 8 milímetros en el cráneo de ratas en tan sólo dos semanas, sin dejar rastro de hueso anómalo.

Lo de las neuronas es más espectacular. Científicos de la Universidad de Luxemburgo publican en la revista Stem Cell Reports la reprogramación de células de la piel de ratones para convertirlas en neuronas. Esto no es nada nuevo, lo sorprendente del asunto es que tras implantarlas en dos zonas diferentes del cerebro de los animales, las nuevas neuronas se integraron con las ya existentes, estableciendo nuevas conexiones. Después de seis meses, seguían funcionando con normalidad. No hace falta decir que esto supone un tremendo espaldarazo a la utilización de esta misma estrategia en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en humanos.

Tratamientos que ya son una realidad en el caso de células madre procedentes de la sangre: ¿quién no ha oído hablar de los trasplantes de médula ósea? Las células madre de la sangre se generan en un “nicho” especial de la médula ósea y son valiosísimas… pero también muy escasas. Hasta ahora no ha sido posible fabricarlas en el laboratorio, porque no es fácil reproducir las condiciones ideales para su multiplicación. Precisamente, otra investigación -publicada esta vez en la revista Nature– parece haber descubierto el secreto al estudiar lo que sucede en un pez tropical conocido como pez cebra. Al parecer, hay otro tipo de célula que es necesaria para que las células madre de la sangre puedan proliferar. Los investigadores han identificado de qué células se trata e incluso han encontrado las señales químicas necesarias para su formación. Si algún día esto permite fabricar “en masa” células madre de la sangre, las posibilidades terapéuticas serán enormes. Para el cerebro, el hueso y -esperemos- muchas cosas más.

 

 

Estrés en ratones… y en médicos

células madre e infartoPodríamos hacer una encuesta entre los lectores de A Ciencia Cierta, pero creo que ya sé cuál sería la respuesta. ¿Cree usted que el estrés aumenta el riesgo de sufrir un infarto o un ictus cerebral? Claro… El problema es que aún no sabemos muy bien por qué. Sin duda, la respuesta está en las placas ateromatosas que recubren nuestras arterias por culpa de la aterosclerosis, formadas por colesterol y otros lípidos. Si se llenan de unas células sanguíneas que intervienen en los procesos inflamatorios, llamadas neutrófilos y monocitos, existe un gran riesgo de que las placas se rompan. Cuando esto sucede se suelen desprender fragmentos que causan los infartos o los accidentes vasculares cerebrales. Pues bien, investigadores de Harvard acaban de publicar en la revista Nature Medicine que han descubierto el mecanismo por el que las dichosas células entran en las placas de aterosclerosis.

Lo curioso es que en esta ocasión los investigadores estudiaron humanos en primer lugar, y pasaron después a los animales de laboratorio. Analizando la sangre de residentes que rotan por la Unidad de Cuidados Intensivos de hospitales (un buen modelo de estrés, la verdad) vieron que tenían elevados los niveles, precisamente, de monocitos y neutrófilos. Para hacer estudios más detallados tuvieron que ir a los ratones, a los que sometieron a periodos de seis semanas de estrés agitando las jaulas, cambiando los ciclos de luz y oscuridad y otras perrerías por el estilo. Lo mismo, más monocitos y neutrófilos en sangre, pero en este caso lograron dar con el mecanismo responsable. Resulta que durante el estrés se libera una hormona llamada noradrenalina; dicha hormona actúa sobre las células madre de la médula ósea (el lugar donde se fabrica la sangre) haciendo que aumente la producción de monocitos y neutrófilos. Para ello, la noradrenalina se une a un receptor, llamado receptor beta-3, que las células madre llevan en su superficie. De hecho, los científicos bloquearon este receptor con fármacos específicos y desaparecieron los efectos del estrés en los animales.

¿Una aplicación concreta de todo esto? Estaría bien que la próxima vez que acuda al médico de empresa me digan el nivel de estrés crónico que tengo en función de mi perfil sanguíneo, en vez de la típica encuesta en la que me preguntan si estoy estresado… Más en serio, está claro que se abre una nueva vía para evitar la acumulación de células de la sangre en las placas de aterosclerosis, bloqueando el receptor beta-3 farmacológicamente. Y esto podría salvar muchas vidas.

Células madre en chips, ratones y monos

biopsia líquida para detectar mutaciones en tumoresHoy le va a tocar el turno a las células madre, haciendo un breve repaso de los avances publicados en los últimos días que más me han llamado la atención. En primer lugar, un estudio hecho en ratones que aparece en la revista Stem Cell Reports. Partiendo de una línea celular humana, los científicos obtienen células madre neurales (o sea, especializadas en “fabricar” células nerviosas) y las trasplantan en ratones que sufren síntomas parecidos a la esclerosis múltiple, enfermedad que afecta a la sustancia que recubre los nervios y provoca síntomas neurológicos diversos. En dos semanas los ratones habían vuelto a caminar, pero eso no es lo más sorprendente. Después de seis meses siguen “curados” pero en cambio no hay rastro de las células madre trasplantadas (que de hecho desaparecieron a los ocho días de la operación). Así que el efecto beneficioso debe estar en alguna sustancia que las células madre fabricaron inicialmente, sustancia que lógicamente andan buscando…

Otro artículo también tienen que ver con células pluripotenciales, esta vez las famosas iPS que se inducen a partir de células de la piel. Por un lado, científicos de Harvard han logrado crear un pequeño corazón enfermo en un microchip, depositando células obtenidas de pacientes que sufren una enfermedad del corazón. La idea es recrear el tejido cardíaco de un paciente concreto en un pequeño chip, de forma que se puedan estudiar los mecanismos que causan la patología o ensayar fármacos que funcionen para ese paciente concreto. Medicina personalizada llevada al extremo, diría yo…

Y finalmente, la revista Cell Reports publica los resultados del primer ensayo clínico realizado en primates con células iPS. El ensayo quería comprobar si estas células madre son capaces de formar hueso al ser trasplantadas a los mismos monos de los que se habían obtenido. Y de paso, ver si la técnica es segura. La formación de hueso fue un éxito, pero en algunos casos los animales desarrollaron también tumores llamados teratomas que crecieron muy lentamente. Esto era previsible, ya que todas las células pluripotenciales tienen este riesgo. La buena noticia es que cuando los investigadores usaron células iPS que previamente habían sido especializadas en formar hueso, la técnica funcionó igual de bien pero además no hubo ningún tumor secundario. Si se confirma que el paso de ratones a monos funciona y es seguro, no esperéis mucho a ver esto aplicado en humanos.