Estrés en ratones… y en médicos

células madre e infartoPodríamos hacer una encuesta entre los lectores de A Ciencia Cierta, pero creo que ya sé cuál sería la respuesta. ¿Cree usted que el estrés aumenta el riesgo de sufrir un infarto o un ictus cerebral? Claro… El problema es que aún no sabemos muy bien por qué. Sin duda, la respuesta está en las placas ateromatosas que recubren nuestras arterias por culpa de la aterosclerosis, formadas por colesterol y otros lípidos. Si se llenan de unas células sanguíneas que intervienen en los procesos inflamatorios, llamadas neutrófilos y monocitos, existe un gran riesgo de que las placas se rompan. Cuando esto sucede se suelen desprender fragmentos que causan los infartos o los accidentes vasculares cerebrales. Pues bien, investigadores de Harvard acaban de publicar en la revista Nature Medicine que han descubierto el mecanismo por el que las dichosas células entran en las placas de aterosclerosis.

Lo curioso es que en esta ocasión los investigadores estudiaron humanos en primer lugar, y pasaron después a los animales de laboratorio. Analizando la sangre de residentes que rotan por la Unidad de Cuidados Intensivos de hospitales (un buen modelo de estrés, la verdad) vieron que tenían elevados los niveles, precisamente, de monocitos y neutrófilos. Para hacer estudios más detallados tuvieron que ir a los ratones, a los que sometieron a periodos de seis semanas de estrés agitando las jaulas, cambiando los ciclos de luz y oscuridad y otras perrerías por el estilo. Lo mismo, más monocitos y neutrófilos en sangre, pero en este caso lograron dar con el mecanismo responsable. Resulta que durante el estrés se libera una hormona llamada noradrenalina; dicha hormona actúa sobre las células madre de la médula ósea (el lugar donde se fabrica la sangre) haciendo que aumente la producción de monocitos y neutrófilos. Para ello, la noradrenalina se une a un receptor, llamado receptor beta-3, que las células madre llevan en su superficie. De hecho, los científicos bloquearon este receptor con fármacos específicos y desaparecieron los efectos del estrés en los animales.

¿Una aplicación concreta de todo esto? Estaría bien que la próxima vez que acuda al médico de empresa me digan el nivel de estrés crónico que tengo en función de mi perfil sanguíneo, en vez de la típica encuesta en la que me preguntan si estoy estresado… Más en serio, está claro que se abre una nueva vía para evitar la acumulación de células de la sangre en las placas de aterosclerosis, bloqueando el receptor beta-3 farmacológicamente. Y esto podría salvar muchas vidas.

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Pequeño pero matón: el microRNA que ataca al corazón

Un consorcio de científicos estadounidenses acaba de encontrar un nuevo gen implicado en la insuficiencia cardíaca, condición que afecta a millones de personas y que consiste en que el corazón deja de bombear sangre con la eficacia que debería. El corazón, en el fondo, es un músculo y bombea sangre gracias a la fuerza de sus contracciones. Debido a la pérdida de “contractilidad” (como dicen los científicos) el bombeo se va haciendo cada vez más débil y el órgano termina por fallar. Para salir de dudas, este video lo explica:

Utilizando tecnologías que permiten estudiar miles de moléculas rápidamente, los investigadores analizaron todos los ARN que fabrica el genoma humano, y dieron con un microRNA llamado miR-25 que parece estar claramente implicado en la aparición de insuficiencia cardíaca; de hecho, está aumentado en los pacientes. El hallazgo ha sido publicado en la revista Nature. Después, los científicos estudiaron más a fondo la función de miR-25 y vieron que inhibe la actividad de una proteína (SERCA2a) que es necesaria para las corrientes de calcio que entran y salen de las células musculares cuando se contraen, así que todo encaja.

Pero los investigadores no se quedaron ahí, sino que anularon este pequeño ARN en el corazón de ratones que desarrollan insuficiencia cardiaca. Resultado: la función del corazón mejoró y aumentó la supervivencia global de los animales. O sea, que conocemos una nueva vía de ataque contra el fallo del corazón, lo cual siempre viene bien. Ahora, a trasladar este conocimiento a los enfermos…

Marcapasos (y mucho más) a medida

marcapasos del futuro¿Sería posible llenar el corazón de sensores que detecten los primeros síntomas de un problema cardíaco y pongan en marcha las medidas oportunas? Los marcapasos actuales vienen a ser unos electrodos que estimulan el corazón cuando hay arritmias, problemas para mantener la frecuencia cardiaca correcta. Pero desde hace tiempo se viene investigando en el desarrollo de artefactos muchos más sofisticados, que puedan medir más variables a la vez y actuar en función de los cambios detectados. En esa línea, científicos de San Luis acaban de publicar en la revista Nature Communications algo bastante revolucionario.

El asunto viene a ser algo así como una “funda” para el corazón. Utilizando impresoras 3D, los investigadores fabricaron unas membranas elásticas de silicona que se adaptan perfectamente a la capa más externa de corazones de conejo que mantienen latiendo en el laboratorio. Después implantaron en esa membrana varios sensores miniaturizados, que medían la actividad eléctrica  en muchos puntos distintos del corazón con gran resolución. Es más, algunos de esos artilugios pueden mandar una descarga eléctrica (para corregir una alteración del ritmo cardiaco detectada por los sensores, por ejemplo) o también pueden enviar estímulos luminosos o térmicos.

Los prototipos no han salido todavía del laboratorio, claro, porque quedan algunos problemas por resolver. Primero, la fuente de energía (¿podría obtenerse del movimiento del mismo corazón?), y después cómo enviar los datos al exterior de forma inalámbrica. Pero no son problemas insalvables, así que en pocos años podríamos ver los primeros ensayos en humanos. Sus ventajas son evidentes: se pueden “personalizar”, adaptándolos a cada corazón, y combinando distintos tipos de sensores se pueden medir varias cosas a la vez: temperatura, pH, sustancias químicas concretas, etc. De hecho, los científicos ya están pensando en crear sistemas parecidos para otros órganos como el riñón, el páncreas o el hígado. Quizás en el futuro los marcapasos (y los trasplantes de órganos en general) irán cargados de minúsculos sensores. O quizás todos seremos unos robocops en miniatura, pero sin el “cop”…

¿Por qué es bueno el ejercicio?

BAIBA, ejercicio y corazón

Cualquiera podría dar una respuesta a esta pregunta: cuando haces ejercicio, quemas calorías en el músculo. Pero la cosa no es tan sencilla, porque el ejercicio tiene muchos otros efectos beneficiosos sobre el metabolismo, disminuye el riesgo cardiovascular, mejora los síntomas de diabetes, etc.  Desde hace años, algunos científicos sostienen que, durante el ejercicio, el músculo debe secretar algunas sustancias que actúan a distancia y desencadenan algunos de estos efectos. La búsqueda no ha sido fácil, pero investigadores de Harvard parecen haber encontrado el primero de estos “mensajeros”, tal y como aparece publicado este mes en la revista Cell Metabolism.

Si el nombre “ácido beta-aminoisobutírico” te resulta un poco difícil, quédate con las siglas (en inglés): BAIBA. Éste es el responsable. Realizando estudios con células humanas y en ratones de laboratorio, los investigadores encontraron que BAIBA aumenta en el músculo como resultado de la contracción, y sale a la sangre. Curiosamente, puede actuar sobre órganos como la grasa o el hígado. En la grasa, BAIBA hace que los adipocitos comiencen a quemar energía para producir calor. En el hígado, aumenta el metabolismo de las grasas.

Con estas dos cosas, ya tenemos los ingredientes necesarios para controlar el peso, y de hecho los ratones con niveles altos de BAIBA pesaban menos. Pero además los animales controlaban mejor los niveles de azúcar en sangre, lo cual podría ser muy interesante. Esto llevó a los científicos a medir la cantidad de BAIBA en voluntarios que participan en un estudio sobre factores de riesgo cardiovascular. No sólo vieron que BAIBA aumenta con el ejercicio muscular, sino que además hay una relación negativa entre la cantidad de BAIBA y los niveles de azúcar, insulina, triglicéridos y colesterol. Por tanto, este descubrimiento podría tener un gran impacto no sólo en el tratamiento de la obesidad, sino sobre todo en la prevención de enfermedades cardiovasculares. No me sorprendería ver pastillas con BAIBA, o alguna molécula similar, en unos años. Se aceptan apuestas…

“Engañando” al corazón infartado

curación del infartoDesde la revolución de las células madre pluripotenciales inducidas mediante reprogramación de células adultas, que ya hemos comentado tantas veces (y, sobre todo, tras la concesión del premio Nobel a Yamanaka), la aplicación de esta tecnología a diversos problemas médicos está dando enormes frutos. Sin embargo, como también hemos informado aquí, se puede dar un paso más e intentar cambiar directamente células de un tipo en otras diferentes, sin necesidad del paso intermedio de las células pluripotenciales. En un reciente artículo publicado en la revista Nature Biotechnology, investigadores del Instituto Karolinska y de la Universidad de Harvard demuestran la posibilidad de una tercera vía: “engañar” a las células madre residentes en un tejido para que reparen una lesión en vez de formar tejido fibroso.

El estudio trata sobre el infarto de miocardio, y fue realizado en ratones de laboratorio. Investigaciones previas habían demostrado que la inyección directa en el corazón de un compuesto llamado VEGFA es capaz de estimular las células madre cardíacas para formar nuevo tejido. Pero esos estudios habían chocado con la dificultad de administrar este factor de crecimiento de modo que pudiera llevar a cabo su acción adecuadamente, por lo que los científicos probaron en esta ocasión una nueva alternativa: inyectar el ARN mensajero que codifica ese factor, en vez de inyectar el factor mismo. Para ello, tuvieron que modificar el ARN de forma que no fuese degradado por las células, ya que lo normal es que lo confundan con ARN de virus e intenten deshacerse de él.

La estrategia funcionó magníficamente. Una sola inyección de este ARN, que da lugar a un “pico” breve pero intenso de VEGFA, cambió el comportamiento de las células madre residentes en el corazón: en vez de formar tejido fibroso (la “cicatriz” que queda después de un infarto) dieron lugar a tejido cardiaco normal y repararon la lesión. Si el tratamiento se hace dentro de las 48 horas posteriores al infarto, el 60% de los ratones sobreviven después de un año, comparado con el 15% de los ratones que no han sido tratados. Esta diferencia se debe a que los corazones de los animales que han recibido el ARN funcionan mejor y han generado nuevo músculo cardiaco en el lugar de la lesión.

La estrategia promete, aunque queda un camino relativamente largo para que pueda ser ensayada en humanos. Primero habrá que demostrar que funciona en otros animales, y después habrá que refinar las tecnologías para liberar el ARN terapéutico en el lugar concreto donde puede ser más eficaz. Si se salvan estos escollos, el impacto de este descubrimiento podría ser enorme.

Células madre y corazones artificiales, la historia sigue

células madre e infartoPara terminar agosto y dar por finalizadas las vacaciones, os traigo un pequeño resumen de varios artículos publicados estas semanas sobre células madre, especialmente teniendo a la vista la regeneración de lesiones cardiacas. Por ejemplo, el año pasado investigadores de California habían logrado reprogramar células de la piel de ratones para convertirlas en células del corazón. Un año después, publican un artículo en la revista Stem Cell Reports en el que demuestran que lo mismo puede hacerse con células humanas. En el caso de los ratones, bastaba la combinación de tres genes para hacer que los fibroblastos se convirtiesen directamente en precursores de las células del músculo cardiaco. En el caso de los humanos, como suele suceder, la cosa no fue tan sencilla y tuvieron que buscar cientos de combinaciones hasta dar con otros cuatro genes que -junto con los tres ya descritos- transforman prácticamente el 100% de los fibroblastos humanos tratados con la mezcla. De ellos, un porcentaje significativo son capaces de transmitir impulsos eléctricos.

Mientras tanto, o en caso de que esta tecnología falle, habrá que seguir recurriendo a los trasplantes. Pero esto también podría experimentar un cambio radical, gracias a los hallazgos de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh publicados en la revista Nature Communications. Por increíble que parezca, estos investigadores han “des-celularizado” un corazón de ratón (o sea, le han quitado todas las células dejando sólo el armazón fibroso que sostiene la estructura) y lo han “repoblado” con células madre cardiacas procedentes de la piel de humanos. De algún modo, la matriz fibrosa guió la especialización de esas células madre, de modo que un mes después los corazones estaban latiendo otra vez a un ritmo de 40 a 50 latidos por minuto. Todavía hay que refinar bastante la técnica para que se pueda utilizar como fuente de corazones artificiales, pero mientras tanto podría servir para fabricar “parches” que ayuden a pacientes que han sufrido un infarto grave.

Para todo esto, lógicamente, es importante mejorar las técnicas que permiten obtener células madre a partir de células normales de una persona adulta. Los métodos existentes, basados en la tecnología desarrollada por el reciente premio Nobel Yamanaka, son todavía insuficientes para la aplicación clínica, pero esto también podría cambiar a juzgar por lo que acaban de publicar investigadores chinos en la revista Science. Estos científicos han logrado sustituir los genes del “cocktail Yamanaka” por fármacos. De esto modo, con un cocktail puramente químico, reprogramaron células de la piel y las convirtieron en células madre mucho más parecidas a las del embrión que las obtenidas por los métodos precedentes. Y además, con muy buena eficacia: más o menos una de cada 500 células se reprogramó correctamente. No hace falta decir que esto puede significar un empuje definitivo para el desarrollo de la medicina regenerativa en los próximos años.

Y jóvenes de corazón…

células madre e infartoSigo con el tema del envejecimiento, tan popular después del último post, y rescato también una antigua noticia comentada aquí. Probablemente mis lectores no tengan ni idea de lo que es la parabiosis, pero yo se lo explico en seis segundos. Básicamente, se trata de conectar la circulación sanguínea de dos animales, de manera que ambos comparten la misma sangre (me han sobrado dos segundos, vamos mejorando). Hace poco más de un año traía a estas páginas un experimento de parabiosis en el que se conectaba un ratón joven con uno ya ancianillo, y se veía que la sangre joven había rejuvenecido el cerebro del animal añoso. Ahora, investigadores de la Universidad de Harvard han hecho algo similar para identificar moléculas encargadas de mantener el corazón en estado “joven”.

Según publican en la revista Cell, los investigadores conectaron la circulación de ratones jóvenes con otros adultos que tenían una forma de insuficiencia carcíaca debida al mal funcionamiento de las células musculares de la pared del corazón. La conexión hizo que los problemas cardiacos de los ratones viejos mejorasen, lo cual llevó a los científicos a emprender una búsqueda sistemática de posibles moléculas rejuvenecedoras de corazones. Finalmente, lograron dar con una hormona llamada GDF11 que parece ser la responsable de este dramático efecto. De hecho, comprobaron que la cantidad de esta molécula va disminuyendo con la edad. Y lo que es más importante, al inyectar GDF11 a ratones ancianos con problemas cardiacos, los investigadores obervaron una mejoría en sus corazones.

Descubrimientos como éste, y como los que hemos venido comentando aquí en los últimos meses, hacen albergar la esperanza de prolongar mucho las cifras de longevidad. Hace algún tiempo, un colega me abordó por un pasillo de la Facultad al enterarse de que voy diciendo por ahí que la esperanza media de vida a finales del siglo XXI será de unos 300 años. Uno de sus argumentos en contra es que el corazón de una persona de 80 años ha dado unos 3.000 millones de latidos, y no hay órgano que aguante eso multiplicado por cuatro. No le falta razón, si hablásemos del “mismo” corazón. Pero la idea es que a los 150 años de edad (por poner un ejemplo) nuestro corazón tenga una edad biológica “real” de 50, bien porque hayamos reemplazado todas sus células con otras más jóvenes, o bien porque hayamos hecho retroceder su reloj celular. O ambas, que es lo que más probablemente sucederá.