Genes “noqueados” dentro de ti (y muchos)

Boxing_GlovesLa genética humana es un mundo maravilloso, y los que tenemos la fortuna de vivir en él no dejamos de llevarnos sorpresas. Comenzaré esta historia remontándome a un post de hace unos meses en el que hablaba sobre algunas variantes genéticas que protegen frente a diversas enfermedades aunque, curiosamente, inactivan los genes respectivos. Mencionaba el caso del gen SLC30A8, en el que basta con inactivar una de las copias para que el riesgo de padecer diabetes tipo 2 disminuya un 65%. O también el caso de unas variantes que bajan los niveles de colesterol… En el congreso de la Sociedad Americana de Genética Humana, celebrado recientemente en San Diego, varios investigadores del genoma humano han sugerido que esto podría ser algo mucho más frecuente y extendido de lo que hasta ahora creíamos. Si están en lo cierto, resulta que todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes.

Tradicionalmente, los científicos utilizan modelos animales para saber qué hace un gen. Por ejemplo, uno de los mayores avances de la biomedicina ha sido la utilización de ratones “knock-out”, que significa literalmente noqueados. Tanta ha sido la importancia de los ratones knock-out que justificaron la concesión del premio Nobel de Medicina del año 2007 a los investigadores que hicieron posible esta tecnología. La idea es clara: inactivar con gran precisión las dos copias de un gen, de manera que el gen quede noqueado, y ver qué le sucede al ratón. A veces los animales mueren durante el desarrollo embrionario, a veces muestran alguna malformación, patología o enfermedad… pero no es raro que los ratones sigan igual de sanos, sin inmutarse. Estos casos son la pesadilla de todo investigador, porque significa que tienes que buscar, y buscar… y buscar hasta encontrar algún defecto sutil que pueda achacarse a la inactivación de ese gen concreto. Y lo peor es que nadie te garantiza que lo que ves en el roedor será totalmente extrapolable a humanos.

“Todos llevamos un buen número de variantes genéticas que inactivan al menos una de las copias de alguno de nuestros genes”

Lo realmente fascinante es que quizás todo este trabajo con ratones de laboratorio, o al menos una buena parte, podría ser innecesario. Quizás los humanos ya somos knock-outs naturales. Si esto fuese así, tendríamos al alcance de la mano una enorme cantidad de información sobre la función de nuestros genes. El problema es que esta afirmación representa una pequeña herejía científica: es difícil aceptar que personas sanas sean portadoras de genes noqueados. Y sin embargo, los datos que van saliendo apuntan precisamente en esa dirección, así que quizás va siendo hora de cambiar (una vez más) los libros de texto.

¿Y cuáles son los datos? En el congreso antes mencionado, un científico de Boston anunció que había examinado la secuencia de los genes de 90.000 personas y dio con unas 200.000 variantes genéticas que en teoría inactivan el gen en que se encuentran. El dato puede parecer escalofriante, y en cierto modo lo es. No sólo porque cada uno lleve unos 200 genes inactivados (al menos en una de sus copias), sino porque alrededor de 20 genes (de esos 200) tendrían inhabilitadas sus dos copias. O sea, que cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados. Y aquí reside, precisamente, la belleza del asunto, porque la mayoría de nosotros somos “sanos” o al menos no sufrimos enfermedades genéticas severas. Por tanto, ¿cuál es la función de esos genes inactivados, si es que están haciendo algo? ¿Serán quizás los responsables de la predisposición a otras enfermedades más comunes (cardiovasculares, neurodegenerativas, cáncer, diabetes)? Para añadir más leña al fuego, otra investigadora explicó sus resultados tras estudiar más de mil genes noqueados en personas en las que además habían medido 300 sustancias en la sangre. O el sorprendente dato aportado por un científico británico: unas 40 mutaciones que son letales en ratones knock-out, están presentes en humanos totalmente sanos.

“Cada uno de nosotros resulta ser un auténtico knock-out ambulante, con 20 genes completamente noqueados”

Sorpresas aparte, y dejando al margen el trabajo que supondrá reescribir algunas líneas de los libros de texto de genética, lo importante es que este hecho brinda una oportunidad única para avanzar en el conocimiento sobre la función de nuestros genes y, por ende, en la lucha contra la enfermedad. Para ello, será necesario agrupar a las personas que tienen noqueado el mismo gen, acceder al historial médico completo de cada uno y después buscar alguna asociación entre el gen inactivado y determinadas patologías o algún tipo de predisposición a padecer una enfermedad concreta. Ya se ve que no será tarea fácil, principalmente por problemas logísticos. Sin embargo, debería ser posible. De hecho, hace pocos meses otros investigadores publicaron un hallazgo similar tras analizar los genomas y las historias clínicas de 35.000 finlandeses, lo cual les permitió identificar un par de mutaciones que, en esa población concreta, se asociaban con enfermedades del corazón y con problemas en el embarazo.

“Se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina”

Como digo, los beneficios podrían venir precisamente de donde menos lo esperamos: no de aquellos casos en que la inactivación de un gen favorece la aparición una enfermedad, sino precisamente lo contrario. Aunque parezca contra-intuitivo, los casos más informativos podrían ser aquellos en que la inactivación total de un gen impida que se desarrolle una patología concreta, porque abrirían nuevas vías para la búsqueda de tratamientos. De hecho, eso es precisamente lo que ha sucedido en el caso del colesterol que comentaba al principio: el descubrimiento de unas variantes que inactivan el gen PCSK9 y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular llevó al desarrollo de fármacos que bloquean este mismo gen, fármacos que podrían llegar a nuestras farmacias el año próximo. A juzgar por la velocidad a la que avanza este campo y la cantidad de datos genómicos que se están generando, estoy convencido de que se avecinan tiempos verdaderamente emocionantes en el campo de la genómica aplicada a la biomedicina. Espero estar aquí para contárselo.

 

 

 

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